13.3药物转运体介导的药物相互作用及其评价
一、药物转运体
以往药物间相互作用的研究多着重于药物代谢酶的诱导或抑制，但随着研究的不断深入，人们发现除代谢酶外，很多药物间的相互作用是由药物转运体的诱导、抑制或基因多态性所致。
1、药物转运体分类
药物转运体是一系列以药物为基质的，存在于组织、器官细胞膜表面，担当药物跨膜转运功能的蛋白质的总称，包括两大类：
1）摄取性转运体，英文名是uptake transporter：
促进药物向细胞内转运
2）外排性转运体，英文名是efflux transporter ：
将药物从细胞内排出，限制药物的摄取和吸收，其功能类似外排泵。
2、药物转运体的分布及作用
转运体在机体几乎所有器官，特别是胃肠道、肝脏、肾脏、脑等机体重要器官均有表达，决定药物的吸收、分布和消除以及靶区内药物分布程度，在药物的体内药动学行为中扮演着重要角。
很多药物联合用药时DDI 的靶点就是药物的转运体，能够不同程度地改变药物的系统暴露量，影响药物和机体代谢产物的肝肾排泄，导致临床毒副作用的发生。
3、药物转运体的研究意义
近年，在FDA 批准上市的新的化合物中，与药物转运体相关的化合物数量大幅增加，约占全部上市化合物的50%；同时，在退市的药品中，与药物转运体相关的药物约占总退市药品数量的四分之一。因此，早期评估药物与药物转运体之间的亲和性关系，预测临床中可能存在的安全性隐患，对于指导临床合理用药，减少副作用发生，提高药物疗效等都具有十分重要的意义。
二、P-糖蛋白（P-gp）
在种类众多的转运体中目前研究最为广泛的一种相对分子质量170 kDa的膜蛋白。
1、P-gp的分布
最初发现于肿瘤细胞中，但研究发现P-gp 在正常的组织细胞中也有表达，如胃肠黏膜、肝细胞的胆管侧膜、肾近曲小管刷状缘、肾上腺上皮细胞的顶端表面、血-脑屏障的毛细血管内皮细胞等。多态性的作用
2、P-gp的作用
P-gp是一种外排型转运体，它作为一种生物屏障将外源物质及毒素排入细胞外液。目前认为，P-gp 是一个ATP 依赖型药物外排泵，能利用ATP 水解释放的能量主动地将疏水亲脂物转运至细胞外，使细胞内药物浓度下降，在药物吸收和分布的过程中发挥重要的作用。
3、P-gp 介导的药物相互作用机制
P-gp 分子上有多个药物结合位点，故其底物范围非常广泛，包括许多内源性物质、毒性物质或药物。当某些对P-gp 具有诱导或抑制作用的药物与P-gp 底物合用时，可能发生药物相互作用，从而影响药动学过程，引起临床疗效的改变或产生毒性。
实例：
与P-gp抑制剂合用导致的血药浓度显著增加，与P-gp诱导剂合用时导致血药浓度降低：
一种从毛地黄属植物中提取的强心苷，被广泛用于心脏病。它是P-gp底物，P-gp对的肠道吸收、胆汁排泄和尿液排泄均有影响。
奎尼丁、维拉帕米、硝苯地平等药物均为P-gp的抑制剂。当与这些抑制剂合用时，由于的外排被P-gp抑制剂所抑制，可导致的血药浓度显著增加，由于的窗很窄，这种药物相互作用极易导致中毒。
而当与P-gp 诱导剂利福平同时口服时，由于利福平促进了P-gp在胃肠道的外排，因此导致血药浓度下降而达不到疗效。
因此，在临床上当P-gp 诱导剂与P-gp 底物联合用药时，应注意避免由于P-gp 诱导而导致P-gp 底物药物的疗效降低并因此带来的失败。如果确实有必要采用P-gp诱导剂与P-gp 底物联合用药时，应考虑适当增加P-gp 底物的剂量。
三、P-gp 介导药物相互作用的体外细胞模型
1、Caco- 2 细胞模型
Caco-2 细胞来源于人结肠腺癌细胞，在培养条件下自发形成极性单细胞层，具有微绒毛以及紧密连接等类似于人体小肠上皮细胞刷状缘侧的分化特征，且保留了P-gp高表达特性。
2、MDR1-MDCK 细胞系
人类多药耐药基因( MDR1) 转染犬肾上皮细胞系（MDCK）后形成MDR1-MDCK 细胞系，P-gp 在细胞系顶层高度表达。
四、P-gp 介导药物相互作用的体外分析方法
通常采用细胞单层跨膜转运实验研究药物与P-gp的相互关系。
将细胞培养到Transwell小室上，待单层细胞间形成紧密连接后，开始跨膜转运试验，同时考察药物从单层细胞膜顶端（A）到基底侧（B）以及基底侧到顶端即A→B和B→A的转运情况，计算外排率（ER）= PB→A/PA→B。（PB→A和PA→B分别代表药物从基底侧到顶侧转运以及从顶侧到基底侧转运的表观渗透系数。）
若外排率大于等于2，且能被P-gp抑制剂抑制，待测药物极有可能是P-gp 的底物，可能需要进行体内药物相互作用研究。