他克莫司药理作用及临床疗效的研究进展
2新疆医科大学第一附属医院，乌鲁木齐830000
[摘要]目 的:归纳总结他克莫司的药理作用和临床疗效，为临床合理使用提供参考。方法:查阅国内外相关文献，对他克莫司药理作用及疗效、基因多态性、血药浓度监测进行归纳、总结。结果:他克莫司具有免疫抑制、促神经再生作用，能有效重症肌无力、肾病综合征、多发性大动脉炎等疾病，CYP3A5*3基因多态性与他克莫司的血药浓度有着极强的相关性。结论:他克莫司临床应用广泛，明确其药理作用及疗效、基因多态性，定期进行血药浓度监测，为临床安全、合理使用提供参考。
[关键词]他克莫司; 药理作用:临床疗效:个体化给药
他克莫司( tacrolimus, FK506)是一种从土壤真菌的发酵液中分离得到的大环内酯类抗生素，属于钙调磷酸酶抑制剂，主要通过抑制白介素-2 的释放，全面抑制T淋巴细胞的浸润，从而达到预防和排斥反应的目的。作为第2代免疫抑制剂的代表物，他克莫司主要用于肝或肾移植术后的移植物排斥反应，也有文献报道其用于肾病综合征、剥脱性唇炎、红斑狼疮等疾病"。
他克莫司作为肝、肾移植术后抗排斥反应的一-线用药，在临床上得到了较好的效果。但由于其有 效剂量下窗窄，药代动力学、生物利用度、敏感度及耐受性的个体差异大，给予同样剂量的他克莫司会出现不同的血药浓度，从而导致肝肾功能损害、恶心、呕吐及高血糖等不良反应。
1他克莫司药理作用及临床疗效
1.1免疫抑制作用FK506通过抑制钙调磷酸酶(CaN)的活性发挥免疫抑制作用。FK506是一种大环内酯类强效免疫抑制剂， 其通过进入T淋巴细胞与FK506结合蛋白12 (FKBP12) 结合形成药物FKBP复合物，抑制钙调磷酸酶活性，从而抑制T细胞的活化及白细胞介素-2 (IL-2) 等细胞因子的合成;FK506还可以通过于预树突状细胞的成熟，影响其抗原呈递功能，发挥间接免疫调控作用，诱导T细胞无能和调节性T细胞( Tregs) 的产生2]。
1.2促神经再生作用FK506促神经再生机制尚未完全清楚。Konofaos等"]报道，FK506通过FKBP12结合到由FKBP12、阻遏蛋白Hsp90和小分子蛋白p23构成的类固醇受体复合体上， 激活类固醇受体，促进特异基因转录，抑制脂质过氧化，防止钙内流和积聚，改善血流灌注，抑制炎性细胞和免疫细胞的浸润，利于神经细胞存活。一些研 究证实，FK506 还可以
通过干预树突状细胞的成熟，影响其抗原呈递功能，发挥间接免疫与FKBP12 结合并抑制CaN,可增加神经元生长相关蛋白一43 (GAP-43) 的活性，促进神经再生。
1.3重症肌无力重症肌无力(MG) 是乙酰胆碱受体(AChR) 抗体介导的作用于神经肌肉接头突触后膜AChR的获得性自身免疫性疾病。冯慧宇等[4]观察36例难治性MG患者经FK506联合GC至少7m后发现，24例患者有效，其ADL评分下降，MGFA分型改善，但其中 难治性眼肌型患者效果欠佳。易芳芳等[5]在使用他克莫司18例难治性全身型MG患者时发现，1m后各项主要评定指标即出现明显改善，在以后随访的5m内仍进一步 持续改善.Cruz等「。]通过对12篇关于他克莫司在MG作用进行了系统评价，结果显示在难治性MG和新发MG中，他克莫司能有效降低QMGs和GC的副作用，其长期使用安全有效的。
1.4肾病综合征原发性肾病综合征(NS)可由多种病因引起，临床表现以大量尿蛋白(>3.5g. 24h7)、低血浆白蛋白(<3g. d1)、高脂血症和水肿为特征的-组症 候。KDIGO 临床实践指南NS的一线药物为激素和环磷酰胺，钙调磷酸酶抑制剂如环孢素A、FK506作为替代疗法。Chen报道FK506 联合激素14例难治性肾病综合征，尿蛋白得到改善，完全和部分缓解率80%左右。
1.5多发性大动脉炎多发性大动脉炎(Takayasu arteritis, TAK)是一种慢性、肉芽肿性、系统性血管炎，主要累及主动脉及其一级分支。 糖皮质激素是TAK的基石，但在激素减量的过程中常易出现病情反复”。因此传统的免疫抑制剂常用来协助减停糖皮质激素。TAK 患者受累动脉管壁上有大量CD4+T细胞、自然杀伤细胞、Y δT细胞浸润，提示TAK是以细胞免疫为主的自身免疫病，因此推测 CNI可能对TAK有效。2007 年Yokoe等首次报道了1例TAK合并RA患者经他克莫司1.5mg/d后，TAK和RA的临床症状均改善，受累血管病变亦明显好转”。陈琥等研究FK506 联合激素19例多发性大动脉炎，他克莫司方案对9例患者有效，总有效率为47. 4%。
多态性的作用
2.个体遗传差异对他克莫司用药的影响
肝药酶CYP3A4及CYP3A5 是他克莫司在肝中进行脱甲基代谢的主要酶类，其中CYP3A5 的基因多态性与遗传高度相关，存在显著的种族差异。国内外学者关于CYP3A5*3对他克莫司血药浓度影响的观点较为一致。相较于CYP3A5*3/*3基因型，CYP3A5*1 等位基因携带者需要更高的药物剂量才能达到相同的目标血药浓度。Lesche D等"]的研究纳入52例心脏移植患者，测量其术后第1、3、6、12个月的他克莫司血药谷浓度(Cmin) ，研究评估了CYP3A4、
CYP3A5、CYP氧化还原酶(POR) 、孕烷X受体编码基因(NK1I2) 与MDR1等多种基因多态性对他克莫司cmin的影响，结果显示CYP3A5的基因多态性对他克莫司血药浓度影响最大，且CYP3A5*1等位基因携带者需要2.2~2.6倍的药物剂量才可达到CYP3A5*3/*3携带者相同的目标血药浓度。Yang TH等2的研究分析了136对肝移植器官捐献者与接受者后发现，捐献者与接受者的CYP3A5基因多态性都会对他克莫司的血药浓度造成影响。
3.血药浓度监测
他克莫司窗窄，药代动力学、药效学个体差异大，因此需要监测血药浓度。临床主要通过监测他克莫司Cmin, 不断进行剂量调整来发挥药物的最佳疗效，并最大限度地降低不良反应。
4. 结语
FK506临床应用广泛，但窗窄、个体差异大、药物浓度易受多种因素影响。因此，明确其药理作用和疗效、药物相互作用、不良反应，实行药物监测及时调整FK506剂量，实现临床安全、有效、个体化用药。
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