陈晓春，王允，顾志伟，蒋玲
（江苏万邦生化医药集团有限责任公司，江苏徐州２２１００４）
摘 要：目的：研究自制西地那非片在不同介质中的溶出行为。方法：通过湿法制粒自制西地那非片（１００　ｍｇ），并考察西地那非片在０．１　ｍｏｌ／Ｌ盐酸溶液、ｐＨ４．５磷酸盐缓冲液和水三种溶出介质中的溶出行为。结果：自制西地那非片在０．１ｍｏｌ／Ｌ盐酸溶液中溶出相对较高；在ｐＨ４．５磷酸盐缓冲液和水介质中，溶出相对较慢，同时通过改进溶出方法解决了在水中溶出行为下降的问题。结论：自制西地那非片在三种介质中溶出稍有区别，在水中溶解度相对较低，故供试品溶液中有晶体析出导致溶出行为下降，通过供试品稀释，解决了在水中溶出行为下降的问题。本研究为产品开发和质量控制提供了数据支持。
关键词：湿法制粒；西地那非片；溶出行为；溶解度
中图分类号：Ｒ９２７    文献标志码：Ａ
Ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｏｆ　Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ　Ｔａｂｌｅｔｓ　ｉｎ　Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　Ｍｅｄｉａ
Ｃｈｅｎ　Ｘｉａｏ－ｃｈｕｎ，　Ｗａｎｇ　Ｙｕｎ，Ｇｕ　Ｚｈｉ－ｗｅｉ，　Ｊｉａｎｇ　Ｌｉｎｇ　
枸橼酸西地那非片功效效及作用
（Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｗａｎｂａｎｇ　ＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏ．，　Ｌｔｄ．，　Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｘｕｚｈｏｕ　２２１００４）Abstract:　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：　Ｔｏ　ｓｔｕｄｙ　ｔｈｅ　ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｏｆ　ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ　ｔａｂｌｅｔｓ　ｉｎ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｍｅｄｉａ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ　ｔａｂｌｅｔｓ　（１００　ｍｇ）　ｗｅｒｅ　ｐｒｅｐａｒｅｄ　ｂｙ　ｗｅｔ　ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｓｓ．　Ｔｈｅ　ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｏｆ　ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ　ｔａｂｌｅｔｓ　ｉｎ　０．１　ｍｏｌ／Ｌ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ　ａｃｉｄ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ，　ｐＨ　４．５　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ　ａｎｄ　ｗａｔｅｒ　ｗａｓ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：　Ｔｈｅ　ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｏｆ　ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ　ｔａｂｌｅｔｓ　ｗａｓ　ｒｅｌａｔｉ
ｖｅｌｙ　ｈｉｇｈ　ｉｎ　０．１　ｍｏｌ／Ｌ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ　ａｃｉｄ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ，　ｒｅｌａｔｉｖｅｌｙ　ｓｌｏｗ　ｉｎ　ｐＨ　４．５　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ　ａｎｄ　ｗａｔｅｒ　ｍｅｄｉｕｍ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｒｏｂｌｅｍ　ｏｆ　ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ　ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｉｎ　ｗａｔｅｒ　ｗａｓ　ｓｏｌｖｅｄ　ｂｙ　ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ　ｔｈｅ　ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ：　Ｔｈｅ　ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｏｆ　ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ　ｔａｂｌｅｔｓ　ｉｎ　ｔｈｒｅｅ　ｍｅｄｉａ　ｉｓ　ｓｌｉｇｈｔｌｙ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ．Ｔｈｅ　ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ　ｉｎ　ｗａｔｅｒ　ｉｓ　ｒｅｌａｔｉｖｅｌｙ　ｌｏｗ，ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ　ｃｒｙｓｔａｌ　ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｓ　ｉｎ　ｓａｍｐｌｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｄｅｃｒｅａｓｅｓ　ｉｎ　ｗａｔｅｒ．　Ｔｈｅ　ｐｒｏｂｌｅｍ　ｏｆ　ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｉｎ　ｗａｔｅｒ　ｉｓ　ｓｏｌｖｅｄ　ｂｙ　ｄｉｌｕｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｓａｍｐｌｅｓ．Ｄａｔａ　ｓｕｐｐｏｒｔ　ｉｓ　ｐｒｏｖｉｄｅｄ　ｉｎ　ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｆｏｒ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｑｕａｌｉｔｙ　ｃｏｎｔｒｏｌ．
Keywords:　Ｗｅｔ　ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ；　Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ　ｔａｂｌｅｔｓ；　Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｂｅｈａｖｉｏｒ；Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ
西地那非（sildenafil）是美国辉瑞制药公司开发的5型磷酸二酯酶，是一种帮助男性性功能障碍的口服制剂。西地那非片剂VIAGRA于1998年在美国批准上市，2000年在中国上市（中国的商品名为万艾可，媒体广泛称作“伟哥”）[1]。固体制剂的体外溶出行为的数据则是评价药物制剂的重要参数[2]。 本文自制了一种西地那非片，并研究了其在水、0.1mol/L盐酸、pH4.5磷酸盐溶液中的溶出行为。结果表明，在以上三种介质中，自制西地那非片具有较好的溶出效果。
１　设备与材料
１．１　仪器设备
SAK-4湿法制粒机（西安润天制药机械有限公司）；FLP-M2NI流化床（常州市佳发制粒干燥设备有限公司）；ZP-9压片机（泰州市天泰制药机械厂）；WaterArc高效液相谱仪（Waters）；
作者简介：陈晓春（1987—），女，山东嘉祥人，硕士，工程师，研究方向：药品技术转移、wbpharma。
第4期·79·
陈晓春等：西地那非片不同介质中溶出行为研究
FADT-1200RC药物溶出仪（上海锐析仪器设备有 限公司）。
１．２　试验材料
原料及对照药枸橼酸西地那非（SMS pharmaceuticals limited）；微晶纤维素（杜邦营养美国有限公司），交联羧甲基纤维素钠（杜邦营养美国有限公司）；无水磷酸氢钙[柯驰精细化工（上海）有限公司]；聚维酮（巴斯夫）；硬脂酸镁（默克），包衣粉（卡乐康）。
２　实验方法
２．１　片剂的制备
本文自制西地那非片（100 mg），工艺如下：将原辅料均过24目筛。按照处方量称取原料、微晶纤维素和聚维酮，并原辅料混合物倒入湿法制粒机混合均匀，再加入适量水溶液作为润湿剂，在湿法制粒机制软材，用8目筛制颗粒，50℃干燥至含水量为1.5%～2.5%，过24目筛干整粒；加入无水磷酸氢钙和交联羧甲基纤维素钠，与干颗粒混合均匀，过24目筛整粒；加入硬脂酸镁与上述颗粒混匀。按照理论片重进行压片、包衣。
２．２　西地那非片溶出曲线的测定
（1）溶出介质。选用3种溶液作为溶出介质进行自制西地那非片体外溶出行为的考察和比较，分别为0.1mol/L盐酸溶液、水、pH4.5磷酸盐缓冲液。
（2）溶出度测定与比较。取本品，参照《中国药典》2015年版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法（桨法），分别以三种溶液900 mL为溶出介质，转速为75 r/min，依法操作，分别于5 min、10 min、15 min、 30 min、45 min、60 min时取样10 mL，5000 r/min离心10 min，取上清液作为供试品溶液。另精密称取枸橼酸西地那非对照品适量，制成与供试品溶液浓度一致的对照品溶液。吸取对照品和供试品适量，注入液相谱仪，检测波长230nm，流速1.0mL/min，记录谱图。按照外标法计算各个时间点药物溶出百分比。
３　结果与分析
３．１　西地那非片在不同介质中的溶出行为
由图1可知，西地那非片在0.1 mol/L盐酸溶液时累积溶出量达到84%，15 min基本完全
pH4.5磷酸盐缓冲液中，15 min达到平台，最终累积溶出量约为85%。
120
累
积
溶
出
度
%
时间/min
图１　西地那非片在３种介质种的溶出曲线
３．２　水对西地那非片溶出行为的影响
当水作为溶出介质时，根据试验结果可知，西地那非片在5min中累计溶出量达到了64%，随后持续降低。监测供试品溶液稳定性，发现供试品溶液峰面积在12h内持续降低，肉眼观察供试品溶液的进样小瓶，发现有细小晶体颗粒析出。刘岩等[2]也研究了西地那非片在其他介质中也有溶出行为降低的现象，
本文就pH4.5介质中溶出行为降低趋势进行了进一步研究。
枸橼酸西地那非在水中溶解度相对较低，约为3.5 mg/mL，原供试品溶液中浓度较大，导致原料析出，故将在水介质中溶出试验方法进行了改进，用使用流动相（其中含甲醇70%）将供试品稀释至1∶1（V/V），稀释后重新测定，溶出曲线见图2，溶出行为得到了很好的改善，不再降低，持续上升至15 min 后基本达到平台，约85.0%。监测稀释后的供试品溶液的稳定性，发现供试品溶液峰面积12h内基本没有变化，结果见图3，肉眼观察供试品的进样小瓶，未发
现晶体析出。
累
积
溶
出
度
%
时间/min
图
２　稀释前后西地那非片在水中的溶出曲线
峰
面
积
时间/h
图３　稀释前后供试品溶液（水为介质）的稳定性－峰面积
者均能具有较高的生物利用度，使不同企业生产的同一药品均能具有相同的生物等效性。本研究自制了西地那非片，并研究了其在0.1mol/L盐酸、水、pH4.5醋酸盐溶液中的溶出行为，其中在0.1mol/L盐酸溶出介质中，溶出较快，15min即可基本完全溶出；在水和pH4.5磷酸盐介质中，溶出较前者偏慢，约15min达到最大值。本实验还通过改进溶出实据和研发思路，同时也为制剂的质量控制提供了数 据支持。
参考文献
[1]唐文豪，马潞林，罗康平，等.男性对西地那非、伐地那非和他达
拉非认识的研究[J].临床药物杂志,2007(2):28-31.
[2]刘岩，李苏颖.不同溶出介质对枸橼酸西地那非溶出度的影响[J].
卫生职业教育,2016,34(21):114-115.
尿CK19指标为1.43±0.01，而健康体检人员的对照组尿CK19指标为0.10±0.01，甲状腺肿瘤患者的尿CK19指标明显高于健康体检人员。因此，检测结果可以直观说明，化学发光免疫法在甲状腺肿瘤生物标志物检测中的应用效果非常明显，观察组与对照组相比，其检测结果的差异也非常显著。
表４　甲状腺肿瘤标志物尿ＣＫ１９指标的检测结果组别例数（n）尿CK19P
观察组42  1.43±0.01＜0.05
对照组420.10±0.01＜0.05
３　结论与讨论
通过上述试验，利用放射免疫法和化学发光免疫法对观察组和对照组进行甲状腺球蛋白浓度的检测、检出率、方法灵敏度及特异性的相关分析发现：传统的放射免疫法虽然在假阳性检出率方面有良好的
效果，但是只能用于甲状腺肿瘤临床诊断的定性分析，而无法进行精准的定量分析，从而使得甲状腺肿瘤的临床缺乏应有的参考价值[5-7]；化学发光免疫法在甲状腺球蛋白浓度的检测、灵敏度及特异性方面均优于放射免疫法[8]，且对于甲状腺肿瘤生物标志物尿CK19指标的检测的应用效果也非常明显，可以为甲状腺肿瘤临床诊断和提供良好的参考价值和依据，其在甲状腺肿瘤生物标志物检测中的应用价值非常突出，适用于在甲状腺肿瘤疾病临床诊断和方面进行大力推广。
参考文献
[1]程治军，史玲玲.化学发光免疫分析在临床检验中的应用价值探
讨[J].中国疗养医学,2018(7):758-760.
[2]刘文娟.化学发光免疫分析法在甲状腺疾病临床检验中的应用价
值[J].世界临床医学,2017,11(2):221,223.
[3]闫蔚.化学发光免疫分析在临床检验中的应用[J].临床医药文献
电子杂志,2017(50):113,116.
[4]刘洪玲.临床检验中化学发光免疫分析的应用效果评价[J].中国
医药指南,2015(36):57-58.
[5]刘览，姚志祥.临床检验中化学发光免疫分析的应用探讨[J].中国
继续医学教育,2016,8(23):29-31.
[6]桂明，周晓霞.化学发光免疫测定在生化检验中的应用效果评价[J].
中国现代医生,2016(5):113-115.
[7]李孝辉，陈新军.探析化学发光免疫检测在生化检验中的应用效
果[J].中国医药指南,2016(32):17-18.
[8]王伟华.生化检验应用化学发光免疫测定的分析[J].世界最新医
学信息文摘,2016(A4):235.
表３　放射免疫法和化学发光免疫法的检测灵敏度和特异性分析
组别例数（n）
放射免疫法化学发光免疫法
灵敏度特异性灵敏度特异性
观察组4280%100%97.5%100%对照组42100%90%100%100%（上接第77页）