载脂蛋白E及其基因多态性神经、精神疾病中的作
用
载脂蛋白E (apolipoprotein E,aPoE )是血浆主要载脂蛋白之一，除具有转运胆固醇、调节脂类代谢作用外，对免疫调节、抑制肿瘤细胞增殖、组织修复、阿尔兹海默病(AD)的病理过程都有影响。
1、aPoE的结构和功能
aPoE是一种由299个氨基酸组成的单链多肽，分子量为34.2KDa。aPoE主要由肝脏合成。其次为脑，主要由胶质细胞合成，神经元不合成aPoE，其他如肾上腺、肾等器官也合成少量aPoE。aPoE构成血浆脂蛋白的外层，主要分布于极低密度脂蛋白(Verylow density lipoprotein,VLDL )、高密度脂蛋白(high density lipoprorein,HDL )、乳糜微粒(Chylomieron,CM)及CM残骸中，正常人血浆aPoE浓度为0.03—0.05mg/ml。aPoE分子可分为有不同功能的两个结构区: N端片段结构稳定、紧密；能与受体结合。C端片段结构松散、伸展，稳定性较低，能与脂蛋白结合，两片段结构由松散的铰链区连接。
2、aPoE的基因多态性
1975年U termann等首先用等电聚焦的方法观察到aPoE基因位点具有多态性。aPoE 基因由3597个核苷酸组成，含有4个外显子和3个内含子。aPoE包括3种亚型: aPoE2、aPoE3和aPoE4，分别有相应的等位基
因编码。其中aPoE3最常见占78%，与CM和LDL的代谢有关; aPoE2占8%与HDL代谢有关；而aPoE4占14%则与阿尔茨海默病(AD)有关。3种亚型的基因结构由于碱基序列上的差异，造成aPoE氨基酸顺序发生相应的改变。aPoE3为基本型，其肽链的第112位和158 位上
的氨基酸分别为半胱氨酸(Cys)和精氨酸(Arg)。aPoE2是在第158位上的Arg 被Cys所取代; aPoE4则在第112位上的Cys被Arg所取代。由于这2个位点上的Arg、Cys的多态性，导致了3个a PoE等位基因，即E2、E3和E4。这3个等位基因
可组合成3种纯合型( E4 /E4、E3 /E3、E2 /E2，分别占2%、60%和1% )表型和3
种杂合型( E3 /E4、E2 /E3和E2 /E4，分别占22%、13%和2% )表型。现在比较一致的认识是: aPoE等位基因频率分布具有年龄、种族和地区等差异性。E3为野生型基因,E2和E4 为突变型基因，而后2种等位基因对血脂有重大影响。
3、载脂蛋白E基因与Alzheimer病
研究表明,aPoE可在AD患者的病理特征(淀粉样沉积、神经纤维缠结等)中高度表达，并在脑血管壁大量沉积，因此aPoE一度被认为是AD 的一种“病理性伴侣
蛋白”(pathological chaperon protein )。aPoE 在AD 病理中的作用可能通过
三种机制进行：或与B淀粉样物质AB肽作用，影响AD患者中淀粉样沉积的形成；或与tau蛋白结合，通过影响微管的结构，调节tau蛋白的磷酸化，继而影响双螺旋纤维丝的形成；或参与受损神经纤维的恢复、突触的生成及神经再生过程中的营养作用。
4、aPoE 基因与抑郁症
抑郁也是老年人中常见的一种精神障碍，但其遗传学病因仍未被阐明。由于抑郁患者可出现认知功能的缺陷，并向痴呆过渡，而痴呆患者也可并发老年期抑郁症状，故而借助于老年性痴呆的遗传学研究也许会开拓抑郁症遗传学研究的新领域。部分学者认为,aPoE4等位
基因可能是老年期抑郁的风险因子，但大多数研究结果不能支持这一观点。由于不同aPoE基因型的痴呆人中均可出现抑郁的过度表达，因此老年期的抑郁症状可能与AD存在不同的遗传学病因。但aPoE4仍可能是伴精神病性症状的抑郁患者发生AD的风险因子。
5、aPoE基因与多发梗塞性痴呆
多发梗塞性痴呆( multi-infarct dementia,MID) 是血管性痴呆最主要的表
现形式。近年来，随着世界人口的老龄化和脑血管病的发生率的升高,MID也日益得到人们的重视。MID的临床表现包括与AD 异常相似的记忆障碍、思维和判断障碍、性格改变及情绪障碍等，常因难于鉴别
而产生误诊，给带来很大的困难。近来研究表明, aPoE 基
因与MID的发病也有关系，如MID患者中E2等位基因的频率高于正常人。
6、AopE基因与Parkinson病
Parkinson病( PD)也是老年期常见的神经变性疾病。合并有痴呆症状的
PD( PPD)与AD在临床表现、胆碱能和多巴胺能神经递质的变化及病理学改变等方面都具有很多相似之处。据此，与AD神经病理相关的致病基因也被用于PD、PPD的研究。虽然伴AD症状的PD患者中的ApoE4频率与AD患者存在显著差异，但接近于PD患者，故aPoE4可能并不是PD患者中AD症状出现的风险因子。神经病理学研究证实,aPoEE4的剂量不仅与AD的淀粉样沉积的数量相关，还与AD患者中PD的病理变化相关，尤其是伴PD症状的AD患者的海马CA2/3 区多态性的作用
域的泛素( ubiquitin) 阳性的神经纤维病变程度。因此aPoE4虽不构成与PD、PDD有关的发病因子，但可能与AD患者的PD病变相关。
7、aPoE基因与原发进行性失语症
原发进行性失语症( PPA)是一种特殊类型的痴呆，表现为进行性神经减退障碍，语言功能的逐渐分解和
丧失，如语言的流畅性下降，语法结构错误及语音紊乱等，但缺乏痴呆疾病的严重症状( 如记忆功能障碍)。而AD的主要临床症状以记忆丧失及某一认知功能减退为特征，有时虽然也出现失语等症状，却有别于PPA患者的语言障碍。由于
PPA患者常出现AD患者的一些病理特征，如脑代谢水平的降低、EEG 节律减缓和脑萎缩等,AD的高危因子aPoEE4也可能构成PPA的风险因子。
8、aPoE基因与Lewy小体型痴呆
神经病理研究证实，约有15%~25% 的老年期痴呆患者的脑干和皮层中存在Lewy小体( LB),Lewy小体型痴呆( LBD)相应的被认为是仅次于单纯型AD的第二大类老年期痴呆。由于LBD 的临床和病理特征与AD也非常相似,aPoE基因是否也参与了LBD的病理过程引起人们的关注。首先提出E4可能是LBD、AD共同的主要致病因子，进一步证实,LBD患者中aPoE4等位基因频率显著升高，而且E2和E4型患者脑中老年斑和LB的数量增多,E4型患者海马区域的CA2-3区轴突降
解程度最强。提示aPoE 基因可能直接影响了LBD的病理发生。
9、aPoE基因与轻度认知功能损伤
轻度认知功能损伤患者的结局目前还不清楚。通过前瞻性随访研究发现，有轻度认知功能损伤的老人中
AD的发生率分别为24%、44% 和55%，且aPoE4基因可能是轻度认知功能损伤患者发展为痴呆的一个强有力的预测指标。虽然含aPoEE4等位基因或痴呆家族史的老人中认知功能减退发生率较无痴呆家族史和aPoEE4的老人提前，发病风险性也显著升高，但aPoE基因型与认知功能减退的发生率无关，而仅与其发病年龄相关。其中aPoE4型老人的发病年龄最早,E3/ E3 型其次,E2型最晚。
10、aPoE基因多态与颅内肿瘤
人类aPoE主要在肝脏和脑组织中合成，在其他组织包括单核细胞(含巨噬细胞)、肾上腺、卵巢颗粒细胞也能合成ApoE。脑中aPoE的mRNA 表达总量是肝脏的1 /3，星形细胞是其主要合成部位。脑中生成的aPoE的作用可能是使细胞内的脂类
重新分配而保持脑环境中的胆固醇平衡。脑肿瘤中发现有高浓度的aPoE，推断它可能作为神经胶质细胞
瘤的标记。研究表明,aPoE对抑制肿瘤细胞增殖亦有影响，体外细胞培养显示瘤细胞分泌aPoE的量与肿瘤细胞未分化程度成反比，应用免疫组织化学分析法显示aPoE见于星型细胞瘤和恶性胶质细胞瘤的瘤细胞中，而其他颅内肿瘤如神经鞘瘤、少突胶质细胞瘤、脉络丛乳头状瘤等瘤细胞中无A poE，且免疫反应强度与肿瘤病变程度成反比，提示应用aPoE 免疫反应将有助于胶质细胞瘤的诊断与分期。但胶质
瘤的生物学特征不能以单一某种蛋白或少数几种蛋白来预测，而要依赖许多种蛋白综合起来分析。其基因多态性与颅内肿瘤之间的关系仍有待于进一步研究。
aPoE它是迄今所知的唯一一种与神经系统关系密切的载脂蛋白。它所涉及的神经系统疾病不止于以上。综上所述，在分子及细胞水平研究aPoE结构及其作用机制，对探索由此引起的相关疾病至关重要。目前的研究出现不同的结果，可能与人选择、疾病诊断以及种族和地区差异有关。随着aPoE 基因研究的不断深入,aPoE 疾病的相关性将
进一步得到阐明，并对其基因组织学作出更加科学合理的解释，相信它会在神经系统疾病的诊治及预防、提高人们生活质量等方面起到越来越大的作用。