阿司匹林的药物研究
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阿司匹林,学名又叫乙酰水杨酸(ASA),自问世以来是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药,也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。近年来,由研究发现它可以通过不可逆抑制环氧化酶-1(COX-1)的活性,抑制血小板的聚集的作用。被付昂凡的应用到心脑血管疾病预防抗血小板。它可以将各类栓塞和血栓形成发生率降低25%。但是,经过长期访查,发现大多数患者即使接受了ASA的,还是有血管事件复发,于是提出了ASA抵抗(AR)。
1AR的定义及相关研究多态性的作用
阿司匹林主要通过不可逆地将脂肪酸环氧合酶-1(COX-1)活性部位附近的529位丝氨酸乙酰化,阻断花生四稀酸生成前列腺素H,从而减少血栓素A2(TXA2)的生成,抑制血小板聚集。临床试验证明,仍有一部分患者服用阿司匹林后再发心脑血管缺血性事件。因此,一些学者提出了“阿司匹林抵抗”这一概念。
通常从两方面来定义AR:①服用常规剂量阿司匹林不能有效抑制血小板功能及血栓素合成者,即
ADP诱导的血小板聚集率≥70%,及以5×10-3mg/ml花生四烯酸诱导的血小板聚集率≥20%,有学者称为“生化阿司匹林抵抗”;②临床上使用剂量的阿司匹林仍发生血栓事件,称为“临床阿司匹林抵抗”。临床阿司匹林抵抗有助于确定动脉栓塞高危患者,并随之采取某些干预措施来预防致死或致残,因而有更大的临床价值。Weber等学者应用简单的生物化学方法和体外试验,将AR分型为:Ⅰ型抵抗(药动学型),阿司匹林在体内不能抑制血栓素生成,但体外加入100mmol/L浓度的阿司匹林能完全抑制胶原介导的血小板聚集和血栓素的合成;Ⅱ型抵抗(药效学型),阿司匹林在体内外均不能抑制血栓素生成;Ⅲ型抵抗(假性抵抗),非血小板依赖的血小板活化,指尽管服用阿司匹林能完全抑制血栓素的合成,但低浓度的胶原(1mg/m1)便可引发血小板聚集。
2AR的可能机制
虽然目前对AR的研究比较多,但是对AR的机制目前还不是很清楚,主要有以下几种:
2.1剂量不足或患者依从性差
这种情况目前被认为是产生AR的主要原因。其剂量在100mg/d就可以产生对血栓素A2的抑
制。有研究显示,阿司匹林的抗栓效应每日75～150mg与更高剂量等效,而小于75mg则效果不确定。在我国,某些医生所用的剂量往往在50mg/d甚至更低。计量过低的阿司匹林显然不能产生充分的抗血小板效应,因而患者发生血栓性事件的可能性就高。此外,由于当心阿司匹林的副作用而自行减小剂量或不能坚持长期服用,也是影响阿司匹林临床效果的重要因素。
2.2与基因多态性有关
(1)环氧化酶基因多态性,导致AR。ASR抗血小板作用机制主要是抑制环氧化酶COX-1 530位丝氨酸发生不可逆的乙酰化,从而使该酶失活。而COX-1基因存在多态性,Kawasaki等提出不同的个体之间存在COX-1基因单核苷酸多态性(SNPs)现象,这种多态性可影响COX-1蛋白结构或构象,使其对ASR的敏感性不均一,结果使COX-1不能被ASR灭活,从而影响ASR的抗血小板作用。
(2)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa基因多态性,导致AR。血小板聚集共同的最后通路是凝血因子Ⅰ与糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体结合。GPⅡb/Ⅲa复合体的多态性在于Ⅲa亚单位的多态性,定位在17号染体上的血小板糖蛋白Ⅲa亚单位基因出现单核苷酸变异,导致二等位基因PIA1/A2的产生。PIA2阴性的患者,容易产生AR,临床再发血栓事件几率增加。
2.3环氧化酶的关系
环氧化酶(COX)存在两种异构体,即环氧化酶1(COX-1)和环氧化酶2(COX-2)。COX是花生四烯酸生成血栓素A2和前列腺素H2等前列腺素合成过程中的关键限速酶。阿司匹林的抗血小板效应,主要是通过使COX-1失活而达到抑制血栓素A2合成的目的。COX-1主要存在于血小板和肾脏中,而COX-2主要存在于血小板、血管内皮细胞及平滑肌细胞中,存在于血小板中的COX-1是一定的,阿司匹林通过丝氨酸抑制其活性,COX-2也是同理。但是当有炎症刺激时,COX-2在有核细胞中的表达就增强10-20倍,而且阿司匹林对COX-2的抑制作用比COX-1低170倍。所以阿司匹林需要抑制90%以上的A2生成才能发挥其血栓作用,这就是血小板存在较高浓度COX-2患者发生AR的一个机制。
2.4其他血小板活化途径的作用
血小板激活途径包括A2、ADP、凝血酶和血小板GPⅡb/Ⅲa受体等,阿司匹林仅仅阻断A2途径,所以当凝血酶、5-羟胺、ADP、TXA2、肾上腺素等诱导剂存在时可通过其他途径引起血小板聚集,导致AR。有核细胞如单核细胞因含血栓素合成酶,也可由前列腺素H2合成血栓素。其他引起血小板聚集的物理因素有高剪切应力。
2.5其他因素
除上述导致AR的因素之外,还存在着许多其他因素。①如在疾病过程中,机体对药物反应性的影响,包括年龄、遗传等因素。在稳定的冠心病人中,22%的患者在休息状态时对阿司匹林敏感,而运动试验后立即变为AR。心血管手术期间,阿司匹林的抗血小板效应明显降低。②其他非类固醇类抗炎药物的影响:如布洛芬等。③儿茶酚胺水平增加运动通过提高Ⅷ因子水平及血小板活性影响凝血功能,阿司匹林的患者运动后血小板聚集性增加,可能与儿茶酚胺水平增加有关,体育运动及其他应急情况下,儿茶酚胺水平增加可能导致阿司匹林抵抗。
3结语
对于AR,还存在很多未知因素,其复杂性和体特征性是并存的,需进一步深入研究。我们不能因为AR得存在而放弃ASR的应用。目前对于AR的还在摸索的阶段,如果能够综合中西医的优点结合AR,相信会有益于AR患者和医学的发展。
参考文献
[1] 陈哲,张健,李春盛,等.辛伐他汀对老年血脂异常患者的血脂及血小板活化功能的影响[J].医
师进修杂志内科版,2005.