2023儿童幽门螺杆菌感染的诊断与规范基因多态性
摘要
幽门螺杆菌（Hp）感染通常发生于儿童期并持续至成年，与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等的发生密切相关。儿童感染Hp的临床表现、方案和疾病转归与成人有所不同，需要进一步规范儿童Hp感染的诊断和。符合指征时首选配对，并强调个体化方案以降低耐药率、减少耐药菌株的产生，提高Hp根除的成功率。
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是革兰阴性微需氧菌，主要寄生在胃幽门、胃窦等附近的胃黏膜上，是人类常见的感染菌之一，与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等的发生密切相关。Hp感染通常发生于儿童期，多在6~15岁，并可持续至成年，很难被自然清除。我国是Hp感染的高发国家之一，由于儿童与成人在Hp感染的发病机制、免疫反应、临床症状、病变特征和耐药率等方面存在差异，诊治策略也不完全相同。儿童Hp感染检测指征、诊断标准、时机及方案等均充满挑战，诊治是否规范直接影响疾病的转归甚至预后。国内外相继发布了成人和儿童Hp感染相关共识和指南，并不断更新，在指导和规范临床诊治儿童Hp感染中发挥了积极的作用。但近年来，Hp感染的根除成功率逐渐下降，而耐药率逐渐上升，尤其是
克拉霉素的耐药率。为了提高儿童Hp首次根除成功率，中华医学会儿科学分会消化学组、国家儿童医学中心消化专科联盟、中华儿科杂志编辑委员会组织专家制定“中国儿童幽门螺杆菌感染诊治专家共识（2022）”，以规范儿童Hp感染的诊断与。现就Hp感染相关的重点、难点与热点问题进行阐述。
一、规范儿童Hp感染的诊断
1.掌握Hp检测指征：大多数儿童感染Hp后无明显临床症状，而胃黏膜的炎症可能持续存在。通常认为，如果儿童无临床症状，无论家长是否有Hp感染，不建议对儿童进行常规Hp检测。临床上需严格掌握Hp检测指征，并选用合适的检测方法。
2.标准化Hp现症感染诊断：Hp检测方法包括侵入性和非侵入性两类。侵入性方法包括胃黏膜快速尿素酶试验（rapid urease test，RUT），灵敏度84%~95%，特异度95%~100%；胃黏膜组织切片染，灵敏度60%~93%，特异度>95%；胃黏膜Hp培养，灵敏度76%~90%，特异度100%；胃黏膜核酸分子检测，灵敏度80%~95%，特异度100%。非侵入性方法包括13C尿素呼气试验（urea breath test，UBT），灵敏度95%~100%，特异度95%~100%；粪Hp抗原检测（Helicobacter pylori stool antigen，HpSA），灵敏度>95%，特异度>95%；血
清Hp抗体检测，灵敏度74.4%，特异度59%。除了血清Hp抗体检测一般用于流行病学调查外，上述其他方法均可作为现症感染的诊断依据。为了提高检测准确性，RUT、UBT及Hp培养均要求检测前停用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）2周。Hp现症感染的诊断标准继续沿用“儿童幽门螺杆菌感染诊治专家共识”。结节性胃炎是儿童期Hp相关慢性胃炎的一种内镜下特定表型，尚不足以根据内镜下胃黏膜结节样改变来诊断Hp感染。
3.规范病理诊断：根据2017年发表的“慢性胃炎及上皮性肿瘤胃黏膜活检病理诊断共识”对胃黏膜组织病理进行分级，并结合新悉尼系统的直观模拟评分法进行评估。对于慢性胃炎，需对5种组织学变化（包括慢性炎症病变、活动性、萎缩、肠化、Hp感染）进行描述。根据黏膜慢性炎性细胞的密集程度和浸润深度进行分级，慢性炎性病变基础上如果有中性粒细胞浸润提示活动性。Hp感染是儿童慢性胃炎常见病因，组织学上常见活动性病变；胃黏膜中淋巴滤泡增生可能由Hp感染引起，需要仔细寻病菌；在炎症病变明显而HE染未见Hp的情况下，可应用免疫组织化学染、Gimsa 染、Warthin-Starry银染或美兰染进一步检测。
4.加强耐药性评估：全球范围内Hp耐药率逐渐上升，根除成功率逐渐下降。国内外共识均推
荐前先进行抗菌药物耐药性评估，尤其是拟采用任何含有克拉霉素的方案。在克拉霉素耐药率>15%或未知耐药率的地区，使用含克拉霉素方案之前，要进行耐药性检查。抗菌药物敏感性检测分表型和基因型，表型检测主要基于新鲜活检胃黏膜标本进行的Hp培养，对常用于Hp根除的抗菌药物进行药物敏感性试验，包括阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星和四环素等；基因型检测主要利用PCR或测序法对新鲜胃黏膜标本、石蜡包埋标本、RUT标本或粪标本进行抗菌药物耐药基因检测。克拉霉素23S rRNA 基因A2143G、A2142G、A2142C突变，甲硝唑 rdxA基因G47A突变，左氧氟沙星gryase基因gyrA的点突变，可能与耐药相关。
二、规范儿童Hp感染的
1.严格掌握Hp根除适应证和时机：1994年世界卫生组织将Hp感染列为Ⅰ类致癌原。萎缩性胃炎和（或）肠化可进展为不典型增生，不典型增生是癌前病变，而胃黏膜萎缩进展为胃癌需要一定的时间。京都共识建议12岁以上的人即可以进行Hp根除，以预防胃癌的发生。儿童根除Hp能否有效预防胃癌的发生，目前缺乏相应的研究。临床上要根据风险获益评估和相关疾病状态进行Hp根除管理，不推荐以预防胃癌为目的，对无消化道症状的
儿童实施根除。由于铋剂四联疗法适用于6岁及以上儿童，而标准三联疗法根除成功率下降，对6岁以下儿童，Hp根除需严格掌握指征。Hp根除适应证：对出现组织学上的胃黏膜萎缩以及患有胃或十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、不明原因或难治性缺铁性贫血、慢性特发性血小板减少性紫癜的患儿，给予Hp根除；对年龄≥5岁且伴有活动性Hp感染、活动性胃炎伴消化道症状、家族中有胃癌患者且伴有活动性Hp感染的患儿，可给予根除。
2.选择个体化一线方案：为了提高Hp根除成功率，国内外指南推荐根据药敏试验结果（表型或基因型）选择敏感的抗菌药物制定方案，即个体化，也称配对。一线首选配对三联（PPI+2种敏感抗菌药物），疗程14 d。如有以下情况，要适时调整方案：无法获得区域性耐药数据、在克拉霉素耐药率>15%的地区、药敏试验提示克拉霉素耐药、甲硝唑耐药或克拉霉素和甲硝唑均耐药、青霉素过敏等。针对≥6岁的患儿，一线可首选含铋四联疗法，疗程14 d。
3.制定补救方案：根除失败时，对于症状缓解者，可暂缓再次根除。对于症状未完全缓解者，可先对症处理，3个月或半年后可再次根除。补救方案仍可选择配
对；若无法获得药敏结果，应尽量避免重复使用初次所用的抗菌药物（如克拉霉素）；对于≥6岁的患儿，可选择含铋四联疗法，疗程14 d。
三、展望
1.建立Hp耐药快速检测平台：由于传统的Hp培养条件要求高、耗时长、阳性率不高，前进行Hp药物敏感性检测受到很大的制约，亟需建立高通量快速检测Hp耐药的平台，基因芯片技术可望解决这一难题。另外，耐药基因检测体系还需加强，耐药基因突变位点的准确性需要进一步评估。由于甲硝唑药敏结果不能完全反映体内的真实情况，需要筛选特异性更强的基因突变位点。
2.开展CYP2C19基因多态性检测：Hp根除方案中大多含有PPI，而PPI代谢易受CYP2C19基因多态性的影响，快代谢型者血药浓度降低，影响抑酸效果，为根除失败的相关因素。建议开展CYP2C19基因多态性检测，尤其是首次根除失败者，针对快代谢型或超快代谢型，可适当增加PPI剂量和给药次数，以提高Hp根除成功率。
3.探索二联疗法的可行性：由于阿莫西林几乎无耐药性，高剂量 PPI+阿莫西林二联疗法在成
人作为二线取得较好效果，但儿童中尚未见报道。由于儿童服药的依从性较低，今后是否可以把二联疗法作为根除Hp感染的补救方案甚至一线方案，有待于更多的循证依据。