炔雌醇环丙孕酮片联合坤泰胶囊
多囊卵巢综合征的临床研究
刘宜恩①　吴夏筠①　谭福仙①
  【摘要】　目的：探讨炔雌醇环丙孕酮片联合坤泰胶囊多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）的临床效果。方法：选择阳江市阳东区人民医院妇产科2021年3—11月收治的PCOS患者82例，采用随机数字表法分为参照组与联合组，每组41例。参照组采用炔雌醇环丙孕酮片，联合组则在参照组基础上联合坤泰胶囊。比较两组生殖内分泌指标、窦卵泡计数、雌二醇（estradiol，E2）水平、子宫内膜厚度和Insler子宫颈评分，以及排卵率与受孕率。结果：两组前各项生殖内分泌指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05），后联合组卵泡刺激素（FSH）低于参照组，性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）水平高于参照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。后联合组窦卵泡计数少于参照组，肌注注射用绒促性素日E2水平高于参照组，子宫内膜厚度大于参照组，Insler子宫颈评分高于参照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。联合组排卵率与受孕率均高于参照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：炔雌醇环丙孕酮片联合坤泰胶囊PCOS的效果优于单独使用炔雌醇环丙孕酮片，能够改善生殖内分泌紊乱状态，提升排卵率与受孕率。
  【关键词】　多囊卵巢综合征　炔雌醇环丙孕酮片　坤泰胶囊　内分泌　排卵　受孕
  Clinical Study of Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets Combined with Kuntai Capsules in the Treatment of Polycystic Ovary Syndrome/LIU Yi’en, WU Xiajun, TAN Fuxian. //Medical Innovation of China, 2023, 20(26): 049-052
  [Abstract]　Objective: To investigate the clinical effect of Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets combined with Kuntai Capsules in the treatment of polycystic ovary syndrome (PCOS). Method: A total of 82 PCOS patients admitted to the Obstetrics and Gynecology Department of People's Hospital of Yangdong District Yangjiang City from March to November 2021 were selected and divided into reference group and combination group according random number table method, with 41 cases in each group. The reference group was treated with Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets, and the combination group was treated with Kuntai Capsules on the basis of the reference group. Reproductive endocrine indexes, antral follicle count, estradiol (E2) level, endometrial thickness, Insler cervix score, ovulation rate and pregnancy rate were compared between the two groups. Result: There were no significant differences in reproductive endocrine indexes between the two groups before treatment (P>0.05). After treatment, the follicle stimulating hormone in the combination group was lower than that in the reference group, and the level of sex hormone-binding globulin was higher than that in the reference group, the differences were statistical
ly significant (P<0.05). After treatment, the antral follicle count in the combination group was lower than that in the reference group, and the level of E2 in the day of Chorionic Gonadotrophin for Injection for intramuscular injection was higher than that in the reference group, the endometrial thickness was greater than that in the reference group, and the Insler cervical score was higher than that in the reference group, the differences were statistically significant (P<0.05). After treatment, the ovulation rate and conception rate in the combination group were higher than those in the reference group, the differences were statistically significant (P<0.05). Conclusion: Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets combined with Kuntai Capsules is more effective than that Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets alone in the treatment of PCOS, which can improve the reproductive endocrine disorder and increase the ovulation rate and pregnancy rate.
  [Key words]　Polycystic ovary syndrome　Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets　Kuntai Capsules　Endocrine　Ovulation　Conception
①广东省阳江市阳东区人民医院　广东　阳江　529500
通信作者：刘宜恩
  多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是临床中常见的激素代谢异常的内分泌代谢
性综合征，好发于育龄期妇女，也是导致育龄期妇女不孕的主要原因之一[1-2]。PCOS发病率呈上升趋势，病机复杂，目前多认为发病与遗传、环境等因素关系密切[3]。PCOS临床症状较为多样化，多以月经异常、胰岛素抵抗、肥胖、血糖异常等为主要表现，故当前多以症状为导向，方案多以改善代谢紊乱为主。炔雌醇环丙孕酮片由炔雌醇与醋酸环丙孕酮共同组成，之前多用于紧急避孕，后发现有抑制雄激素、降低黄体生成素水平等作用，在PCOS方案中出现率较高，但长期应用可导致患者肝肾功能损害、卵巢功能下降等，是患者后受孕率仍低下的原因之一[4]。坤泰胶囊系纯中药制剂，在围绝经期患者中应用较为广泛，有大量研究显示，坤泰胶囊能够改善患者卵巢功能，调节激素水平，预防卵巢早衰，且毒副作用小，安全性高[5-6]。目前临床将坤泰胶囊联合炔雌醇环丙孕酮片应用于PCOS，观察其对患者受孕率影响的报道还较少，故本研究采用炔雌醇环丙孕酮片联合坤泰胶囊，探讨炔雌醇环丙孕酮片联合坤泰胶囊对PCOS患者受孕率的影响，现报道如下。
1　资料与方法
1.1　一般资料
  选择阳江市阳东区人民医院妇产科2021年3—11月收治的PCOS患者82例。纳入标准：PCOS诊断参考文献[7]；经子宫输卵管碘油造影，显示至少一侧输卵管通畅；年龄>18岁；不孕；有生育需求；承诺完成疗程与配合相关数据采集。排除标准：近3个月使用影响胰岛素、血糖、激素类药物；因其他内
分泌疾病导致的高雄激素血症；非PCOS导致的不孕。采用随机数字表法分为参照组与联合组，每组41例。研究符合伦理要求，且经本院医学伦理委员会批准开展。所有患者均签署知情同意书。
1.2　方法
  参照组采用炔雌醇环丙孕酮片。经期第2~4天给炔雌醇环丙孕酮片（生产厂家：Bayer Weimar GmbH und Co.KG，注册证号：国药准字H20170209，规格：醋酸环丙孕酮2 mg和炔雌醇0.035 mg）1片口服，1次/d，睡前服用，连续21 d，
此为1个疗程，在下次月经同一时期继续服药，循环3个疗程。在第4个月经周期第5天口服氯米芬[生产厂家：Medochemie Ltd （Central Factory），注册证号：国药准字H20140688，规格：50 mg/片] 50 mg进行促排卵，1次/d，连续5 d，停药后行阴道B超检查卵泡发育情况，当卵泡直径≥18 mm时，肌注1次注射用绒促性素（生产厂家：丽珠集团丽珠制药厂，批准文号：国药准字H44020673，规格：2 000 单位）10 000单位，注射后36 h B超监测排卵情况。联合组则在参照组基础上联合坤泰胶囊（生产厂家：贵阳新天药业股份有限公司，批准文号：国药准字Z20000083，规格：每粒装0.5 g）。炔雌醇环丙孕酮片方法与参照组一致，此外，同时口服坤泰胶囊，4粒/次，3次/d，连续服用3个月经周期，经期停药，其余用药与参照组一致。
1.3　观察指标及判定标准
  比较两组前后月经周期第4天生殖内分泌指标、窦卵泡计数、子宫内膜厚度及子宫颈黏液评分，肌注注射用绒促性素日雌二醇（estradiol，E2）水平，以及后排卵率与受孕率。（1）生殖内分泌指标：采用免疫化学发光法检测卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）、催乳素（prolactin， PRL）、性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）。（2）窦卵泡计数在彩超下测定，探头频率8 MHz，取截石位，经阴道观察并记录。子宫内膜厚度采用超声测量。（3）子宫颈黏液评分：采用Insler子宫颈评分法，包括黏液量、结晶、拉丝度、子宫颈口，每项0~3分，总分0~12分，分值越高表示子宫颈状态越好[8]。（4）排卵与受孕：B超结果提示原优势卵泡消失或萎缩，子宫直肠窝存在明显液性暗区则提示排卵；排卵后14 d血人绒毛膜促性腺激素水平升高，即得出受孕诊断，随访时间为6个月。
1.4　统计学处理
  采用SPSS 22.0软件进行处理。计量资料以（x-±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料采用率（%）表示，进行χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
  First-author's address: People's Hospital of Yangdong District Yangjiang City, Guangdong Province, Yangjiang 529500, China
  doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.26.012
2　结果
2.1　两组一般资料比较
  参照组年龄23~36岁，平均（27.89±3.86）岁；病程1~11年，平均（3.86±0.52）年。联合组年龄25~36岁，平均（28.09±3.95）岁；病程2~12年，平均（3.94±0.58）年。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2　两组生殖内分泌指标比较
  两组前各项生殖内分泌指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；后两组FSH、LH、E2水平较前均降低，差异均有统计学意义（P<0.05）；后两组PRL水平与前比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组后LH、
E2、RPL水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），联合组后SHBG水平高于前，差异有统计学意义（P<0.05）；后联合组FSH低于参照组，SHBG水平高于参照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3　两组窦卵泡计数、肌注注射用绒促性素日E2水平、子宫内膜厚度及子宫颈黏液评分比较
  前，两组窦卵泡计数、子宫内膜厚度、Insler子宫颈评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；后联合组窦卵泡计数少于参照组，肌注注射用绒促性素日E2水平高于参照组，子宫内膜厚度大于参照组，Insler子宫颈评分高于参照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。
表1　两组生殖内分泌指标比较（x-±s）
组别
FSH（U/L）LH（U/L）E2（ng/L）
前后前后前后
参照组（n=41）    6.72±2.59    5.42±1.73* 17.62±5.71    5.43±1.32*36.77±8.0619.93±4.66*联合组（n=41）    6.69±2.78    3.41±1.05* 17.70±5.80    5.19±1.18*36.94±7.8519.86±4.70* t值0.051  6.3600.0630.8680.0970.068 P值0.9600.0000.9500.3880.9230.946
组别
PRL（μg/L）SHBG（nmol/L）
前后前后
参照组（n=41）16.80±4.3016.22±3.7331.17±6.2632.29±6.82联合组（n=41）16.92±4.4815.96±3.8231.28±6.89 60.37±8.45* t值0.1240.3120.07616.558 P值0.9020.7560.940  0.000
  *与本组前比较，P<0.05。
表2　两组窦卵泡计数、肌注注射用绒促性素日E2水平、子宫内膜厚度及子宫颈黏液评分比较（x-±s）
组别
窦卵泡计数（个）肌注注射用绒促性素
日E2水平（ng/L）
子宫内膜厚度（mm）Insler子宫颈评分（分）前后前后前后
参照组（n=41）26.10±3.2414.29±2.77  889.34±145.36  6.12±1.13  7.15±2.06  4.22±0.94  7.16±1.35联合组（n=41）26.05±3.26  9.46±1.86  1 342.85±160.44  6.18±1.2010.38±2.44  4.31±1.0010.55±1.28 t值0.0709.26913.4130.233  6.4770.42011.668 P值0.9450.000  0.0000.8160.0000.676  0.000
2.4　两组排卵率与受孕率比较
  联合组排卵率与受孕率均高于参照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。
表3　两组排卵率与受孕率比较[例（%）]
组别排卵受孕参照组（n=41）25（60.98）  9（21.95）
联合组（n=41）37（90.24）29（70.73）χ2值9.52319.617
reference groupP值0.002  0.000
3　讨论
  PCOS临床较为常见，是包含胰岛素抵抗、血脂异常、肥胖等代谢功能失调的内分泌综合征，主要临床症状有月经量减少、经期延长、闭经、不规则子宫出血、不孕等[9-11]，不仅影响患者生活工作，还对育龄期妇女生育造成巨大影响。炔雌醇环丙孕酮片作为一种非处方类的复合短效口服，其在PCOS中的作用机制一方面为抑制下丘脑促性腺激素的分泌，另一方面为刺激肝脏合成SHBG，降低循环血中雄激素水平[12-14]。但炔雌醇环丙孕酮片长期应用可导致患者肝肾功能受损，甚至降低机体免疫力，限制了其临床应用。
  坤泰胶囊由熟地黄、黄连、白芍、阿胶、黄芩、茯苓共同组成，现代研究发现坤泰胶囊中有高达21个化合物，其中主要成分为黄酮类与生物碱类[15]。PCOS属中医学中“不孕”“闭经”等范畴，认为PCOS病因为肾-天癸-冲任-胞宫轴调节功能的紊乱，与现代医学中下丘脑-垂体-卵巢轴激素反馈调节机制一致，本病以肾虚为本，痰湿、血瘀为标，涉及肾、肝、脾[16-17]。研究发现，补肾类中药能调节下丘脑-垂体-卵巢轴释放激素的敏感度[17]。坤泰胶囊中熟地黄为君药，主补肾活血、封填骨髓，合用阿胶可加强滋阴补血之功效；黄连、白芍柔肝止痉、清热燥湿；黄芩清热燥湿，茯苓健脾利水渗湿。
  本研究对两组分别采用炔雌醇环丙孕酮片，炔雌醇环丙孕酮片联合坤泰胶囊，结果显示后联合组FSH低于参照组，SHBG水平高于参照组，窦卵泡计数少于参照组，肌注注射用绒促性素日E2水平高于参照组，子宫内膜厚度大于参照组，Insler 子宫颈评分高于参照组，排卵率与受孕率均高于参照组，差异均有统计学意义（P<0.05），提示炔雌醇环丙孕酮片联合坤泰胶囊PCOS效果优于单独使用炔雌醇环丙孕酮片，能够改善患者生殖内分泌紊乱状态，提升排卵率与受孕率。现代研究发现，坤泰胶囊能发挥内源性调节作用从而调控性激素，改善卵巢功能，促进子宫内膜增生，有利于改善胚胎着床环境，从而提升受孕率[18]。但本研究也存在一定不足，所纳入的样本有限，未对两组妊娠结局进行比较，可能会导致研究结果存在一定偏倚，后期有必要开展大样本研究，纳入更多客观指标，丰富研究成果。
  综上所述，炔雌醇环丙孕酮片联合坤泰胶囊PCOS效果优于单独使用炔雌醇环丙孕酮片，能够改
善患者生殖内分泌紊乱状态，提升排卵率与受孕率。
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（收稿日期：2023-01-04）　（本文编辑：陈韵）