·研究原著·
文章编号:1000-2790(2009)10-0936-04
A B C A 1基因13148C /T 多态性与2型糖尿病的相关性分析
杨　燕，刘　静，田利民，郭　茜，许衍甲，周淑红　(
甘肃省人民医院内分泌科，兰州甘肃,730000)收稿日期:2008-07-15;　接受日期:2008-08-26
通讯作者：刘　静.T e l :(0931)8281676　E m a i l :l i u j i n g 551108@126.c o m
作者简介：杨　燕.硕士，主治医师.T e l :(0931)8281205　E m a i l :y a n -z i 96023@163.c o m
A s s o c i a t i o n b e t w e e n A
B
C A 1g e n e
13148C/T p o l y m o r p h i s m a n dt y p e 2d i a b e t e s m e l l i t u s
Y A N GY a n ,L I U J i n g ,T I A N L i -M i n ,G U O Q i a n ,X U Y a n -J i a ,Z H O US h u -H o n g
D e p a r t m e n t o f
E n d o c r i n o l o g y ,P e o p l e  s H o s p i t a l o f G a n s u P r o v i n c e ,L a n z h o u 730000,C h i n a
【A b s t r a c t 】A I M:T o o b s e r v e w h e t h e r t h e A B C A 1g e n e 13148C /Ts i n g l e -n u c l e o t i d e p o l y m o r p h i s mi s a s s o c i a t e dw i t h t y p e 2d i a b e t e s m e l l i t u s a n dl i p i dm e t a b o l i s m .ME T H O D S :T h eg e n o t y p ea n d a l l e l ef r e q u e n c i e so f A B C A 113148C /T g e n e t i cv a r i a t i o n w e r e a s s a y e d b y n e s t -p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n -r e s t r i c t i o n f r a g m e n t l e n g t hp o l y m o r p h i s m (n e s t -P C R -R F L P ).A c a s e -c o n t r o l s t u d y w a s c o n d u c t e di n 148p a t i e n t sw i t ht y p e 2d i a b e t e sm e l l i t u s a n d 114h e a l t h y c o n t r o l s .R E S U L T S :T h eC Cg e n o t y p ef r e q u e n c y i n t y p e 2d i a b e t e sm e l l i t u sg r o u pw a sl o w e rt h a nt h a ti n h e a l t h y c o n t r o l s (P<0.05)w h i l et h eT Tg e n o t y p ef r e q u e n c yi nt y p e 2d i a b e t e s m e l l i t u s g r o u p w a s h i g h e r t h a n t h a t i n h e a l t h y c o n t r o l s (P <0.05),w i t hs i g n i f i c a n t d i f f e r e n c ei nt h ef r e q u e n c yo f t h eT a l l e l e b e t w e e n D M a n dC O Ng r o u p (P<0.05).T h e B M I ,F P G ,S B P ,T C ,T G ,
L D L -C ,F i n s ,H O M A -I R a n dH b A 1cl e v e l si n t y p e 2d i a b e t e s m e l l i t u s g r o u pw e r eh i g h e r t h a nt h o s ei nh e a l t h y c o n t r o l s (P<0.05),w h i l eH D L -Ci nt y p e 2d i a b e t e s m e l l i t u s g r o u pw a s l o w e rt h a nt h a t i nh e a l t h yc o n t r o l s (P<0.05).T h e l e v e l o f T Ga n d H O M A -I Rg r a d u a l l y i n c r e a s e d w h i l e t h a t o f H D L -Cg r a d u a l l yd e c r e a s e di ng e n o t y p eo f C C ,C Ta n dT T .H D L -C l e v e l o f T Tg e n o t y p e w a s s i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n t h a t o f C Cg e n o -t y p e (P<0.05).C O N C L U S I O N :T h e r ee x i s t s a na s s o c i a t i o n b e t w e e nA B C A 113148C /T p o l y m o r p h i s m a n d t y p e 2d i a b e t e s m e l l i t u s ,w h i c h i s a s s o c i a t e d ,t o s o m e e x t e n t ,w i t h l i p i dm e t a b o -l i s m .T a l l e l e a n dT T g e n o t y p e a p p e a r t o b e r i s k f a c t o r s f o r t y p e 2d i a b e t e s m e l l i t u s i nH a nn a t i o n a l i t y i n G a n s u P r o v i n c e o f C h i n a .【K e y w o r d s 】d i a b e t e s m e l l i t u s ,t y p e 2;A B C A 1g e n e ;p o l y m o r -p h i s m ,s i n g l e -n u c l e o t i d e
【摘　要】目的：探讨A B C A 1基因13148C /T 单核苷酸多态性与中国甘肃地区汉族人2型糖尿病及脂质代谢的关系.方法：采用巢式多聚酶链反应-限制性片段长度多态性(n e s -t e d -P C R -R F L P )技术检测148例2型糖尿病患者和114例健康对照组A B C A 1基因13148C /T 单核苷酸多态性.结果:①2型糖尿病组C C 型频率低于对照组(P<0.05)，而T T 型频率高于对照组(P<0.05)，等位基因频率在两组间的差异有统计学意义(P <0.05).②2型糖尿病组的体质量指数、空腹血糖、收缩压、总胆固醇、三酰甘油、低
密度脂蛋白胆固醇、空腹胰岛素、H O M A 胰岛素抵抗指数、糖化血红蛋白高于对照组，而高密度脂蛋白胆固醇低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05).③2型糖尿病组三酰甘油、H O M A 胰岛素抵抗指数在C C 型、C T 型、T T 型之间依次递增，差异无统计学意义，高密度脂蛋白胆固醇(H D L -C )水平在C C 型、C T 型、T T 型之间依次递减,T T 型的H D L -C 水平明显低于C C 型，差异有统计学意义(P<0.05).结论:2型糖尿病患者脂质代谢发生紊乱且与胰岛素抵抗、肥胖、高血压密切相关;A B C A 1基因13148C /T 多态性与2型糖尿病相关，并与其血脂代谢相关;T 等位基因可能是2型糖尿病的易感等位基因,T T 基因型可能是2型糖尿病的易感基因型.
【关键词】糖尿病,2型;A B C A 1基因；多态性，单核苷酸【中图号】R 587.1  　【文献标识码】A
0　引言
2型糖尿病是一种多基因遗传病.有研究[1-5]
表
明三磷酸腺苷结合盒转运体A 1(A T P b i n d i n g c a s s e t t e t r a n s p o r t e r A 1,A B C A 1)基因的遗传变异与血脂代谢障碍尤其是血浆高密度脂蛋白胆固醇(H D L -C )水平相关，且大多研究认为该基因的多数变异可增加冠心病或动脉粥样硬化及阿尔默茨病的危险.研究
[6]表
明G 1051A 多态性与H D L 增高和减轻冠状动脉钙化相关.而糖尿病与冠心病可能存在共同的遗传基础
[7]
，同时血浆低H D L -C 被认为是2型糖尿病的危
险因素并与胰岛素抵抗有关.日本最近研究了A B -C A 1基因的43个单核苷酸多态性(s i n g l e n u c l e o t i d e p o l y m o r p h i s m ,S N P )与2型糖尿病的关系，其中S N P 8(13148C /T )与2型糖尿病关系显著[8]
.但是基因多态性的分布与人种、种族和地区显著相关.为此，我们采用n e s t -P C R -R F L P 技术进一步探讨中国甘肃地区汉族人A B C A 1基因13148C /T S N P 与2型糖尿病及血脂的关系.
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1　对象和方法
1.1　对象　选取2006-06/2007-06甘肃省人民医院住院患者中确诊为2型糖尿病148(男86，女62)例为2
型糖尿病组，平均年龄(60.6±11.6)岁.2型糖尿病诊断按照1999年W H O诊断标准.选取同期体检健康者114(男70，女44)例为正常对照组，均无糖尿病家族史，平均年龄(59.6±11.1)岁，排除糖尿病、血脂异常、肝脏、肾脏疾病和心血管疾病.所有研究对象均在知情同意后入选，均来自汉族人，对象之间没有血缘关系.两组年龄、性别差异无统计学意义.d N T P s,T a qD N A聚合酶、蛋白酶K、琼脂糖凝胶、限制性核酸内切酶E C O RⅡ、丙烯酰胺、亚甲双丙烯酰胺、T r i s碱、E D T A,S D S、过硫酸胺、T E M E D,100 b p D N AL a d d e r(100～1000b p)均由上海生工生物工程有限公司提供;20b p D N AL a d d e r(20～200b p)由大连宝生物有限公司提供.Y G-875超净工作台(苏州安泰空气技术有限公司);P C R热循环仪(新加坡艺思高科技有限公司公司);D Y Y-6B型稳压稳流电泳仪(北京六一仪器厂)；低温冷冻离心机(美国S i g-m a公司)；电热恒温水浴器(上海科技仪器厂); U v i t e c全自动凝胶成像系统(法国V L公司).
1.2　方法
1.2.1　胰岛素抵抗测定　对每位受试者行100g馒头餐试验，于空腹和进餐后30,60,120,180m i n分别取静脉血浆测定血糖、胰岛素.血糖采用葡萄糖氧化酶法测定，胰岛素采用放射免疫法测定.计算公式: H O M A模型胰岛素抵抗指数(H O M A-I R)=空腹胰岛素(F I n s)×空腹血糖/22.5[9].
1.2.2　临床和生化指标的测定　对每位受试者测量身高、体质量、血压，计算体质量指数(B M I)=体质量/身高2(k g/m2).糖基化血红蛋白(H b A l c)采用比法测定，受检者均于采血前1w k停用影响脂代谢的
药物.用自动生化分析仪检测三酰甘油(T G)、总胆固醇(T C)、高密度脂蛋白胆固醇(H D L-C)、低密度脂蛋白胆固醇(L D L-C)和肝肾功能.
1.2.3　引物的设计与合成　采用G e n e T o o l软件设计两对引物，由上海生工生物工程有限公司合成,P C R 引物序列分别为：外侧上游,5′A T G T A A A C A C T-T A G C G C G T T G3′；外侧下游,5′G C A A T G T G C A A C A A G C-T A C T G3′；内侧上游,5′G C T C C C T G A G T T C C T G A C T T3′；内侧下游,5′C T G A T T T T T C C T C A A A G C C T3′.
1.2.4　A B C A1基因3148C/T基因型的检测　①
D N A提取：以酚氯仿异戊醇抽提外周血白细胞D N A.
②巢式P C R：第一次扩增反应体系总体积为50μL，含有10×B u f f e r5μL,2.5m m o l/Ld N T P m i x4μL,M g C l23μL，模板D N A2μL，引物(50p m o l/L)外上1μL，外下1μL，灭菌去离子水33.5μL,T a q酶0.5μL(2.5U)，用自动循环仪进行扩增.循环参数为：预变性94℃5m i n，变性94℃50s，退火55℃50s，延伸72℃2m i n，循环35次，终末延伸72℃7m i n.扩增产物1224b p.第一次扩增产物按1∶10稀释后作为第二次扩增模板.第二次扩增反应体系总体积为50μL：含有10×B u f f e r5μL,2.5m m o l/L d N T P m i x 4μL,M g C l23μL，模板D N A(取稀释后的)2μL，引物(50p m o L/L)内上1μL，内下1μL，灭菌去离子水33.5μL,T a q酶0.5μL)，用自动循环仪进行扩增，循环参数为：预变性94℃5m i n，变性94℃
50s，退火55℃50s，延伸72℃50s，循环30次，终末延伸72℃7m i n.扩增产物230b p.③P C R产物的凝胶电泳：将P C R一扩和二扩产物5μL用20g/L琼脂糖凝胶于100V电泳30m i n后，紫外灯下观察结果.④P C R产物酶切：酶切反应体系总体积为20μL:1×B u f f e r R2μL,D N A水溶液5μL,E c o RⅡ酶2μL(10U)，灭菌去离子水11μL,37℃水浴孵育过夜.⑤酶切产物的聚丙烯酰胺凝胶(P A G E)电泳：限制性酶切产物9μL 以80g/L聚丙烯酰胺凝胶于190V电泳40m i n,0.5 m g/L溴乙锭染30m i n后紫外灯下观察，出现3个片段47,78,105b p者，基因型为C C，电泳显示3条带；出现2个片段105,125b p者，基因型为T T，电泳显示2条带；出现4个片段47,78,105,125b p者，基因型为C T，电泳显示4条带.
统计学处理：主要统计指标均进行正态性检验.正态分布的数据均以x±s表示，两组间计量资料比较用t检验，两组以上的比较采用o n e w a y A N O V A检验，用B o n f e r r o n i方法进行两两比较，组间计数资料比较用χ2检验，均采用S P S S10.0软件进行分析，以P<0.05为差异有显著性.
2　结果
2.1　基因型的鉴定　P C R一扩产物1224b p，二扩产物230b p，琼脂糖凝胶电泳后均显示为一条D N A条带(图1)；经E c o RⅡ酶切后分为3种基因型(图2).
2.2　2型糖尿病组与正常对照组间基因型和等位基因频率的比较　基因型频率分布符合哈迪-温伯格遗传平衡定律(2型糖尿病组P>0.25；对照组P> 0.1，表1)，表明选择的研究人基因频率能代表体的基因
分布.2型糖尿病组C C型频率低于对照组(P<0.01)，而T T型频率高于对照组(P<0.01)，差异有统计学意义,C T型频率低于对照组，但差异无统计学意义.2型糖尿病组T等位基因频率高于对照组,
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C 等位基因频率低于对照组，差异有统计学意义(P<
0.01)，从基因型频率的相对风险度分析发现,T T 基因型患2型糖尿病的危险度是C C 基因型的5.24倍
.
1:100b pD N AL a d d e r ;2：一扩-P C R 产物;3：二扩-P C R 产物.
图1　A B C A 1基因13148C /T 多态性一扩和产物20g /L 琼脂糖凝胶电泳
2.3　2型糖尿病组与正常对照组的一般临床资料比
较　2型糖尿病组的B M I 、空腹血糖(F P G )、收缩压
(S B P )、舒张压(D B P ),T C ,T G ,L D L -C ,F I n s ,H O M A -I R ,H b A 1c 高于对照组，而高密度脂蛋白胆固醇低于对照组，差异有统计学意义(P <0.05，表2)
.
1:20b p D N AL a d d e r ;3,8～10:C T 基因型;2,4,5,7:T T 基因型;6:C C 基因型.
图2　A B C A 1基因13148C /T 多态性二扩产物二扩E c o R Ⅱ酶
切后80g /L 聚丙烯酰胺凝胶电泳
表1　2型糖尿病组与正常对照组间基因型和等位基因频率
基因型频率
等位基因频率
组别n C C C T T T C T
2型糖尿病组14810(0.068)
a
50(0.338)88(0.594)
a
70(0.236)
a
226(0.764)
a
对照组
114
25(0.219)47(0.412)
42(0.369)97(0.425)131(0.575)
a
P<0.05v s 对照组.
表2　2型糖尿病组与正常对照组的临床资料比较
(x ±s )
组别  　
n
B M I
(k g /m 2
)
F P
G (m m o l /L )T G (m m o l /L )
H D L -C (m m o l /L )L D L -C (m m o l /L )T C (m m o l /L )S B P
(m m H g )D B P
(m m H g )F I n s
(m U /L )
H b A 1c
(%)
H O M A -I R
2型糖尿病组14823.6±3.1a 10.8±3.8a 2.22±1.13a 1.10±0.23a 2.52±0.61a 4.48±1.00a 132±17a 78±109.52±4.27a 8.97±2.11a 4.40±2.04a 对照组  　11420.0±1.9
4.8±0.61.23±0.241.25±0.132.06±0.633.89±0.77123±7
77±6
8.46±2.195.19±0.461.81±0.49
a
P<0.05v s 对照组.1m m H g =0.133k P a .
2.4　2型糖尿病组不同基因型的临床指标比较　在3组基因型之间，年龄、B M I ,T C ,L D L -C,S B P ,D B P,
F I n s ,H b A 1c 水平无显著差异,H O M A -I R ,T
G 水平在C C 型、C T 型、T T 型之间依次递增，但差异无统计学
意义,H D L -C 水平在C C 型、C T 型、T T 型之间依次递减,T T 型的H D L -C 水平明显低于C C 型，差异有统计
学意义(P <0.05，表3).
表3　所有样本不同基因型间临床特征的比较
(x ±s )
基因型n 年龄
(岁)B M I (k g /m 2
)T C (m m o l /L )H D L -C (m m o l /L )L D L -C (m m o l /L )T G (m m o l /L )S B P
(m m H g )
D B P
(m m H g )F I n s
(m U /L )
H b A 1c
(%)
H O M A -I R
　C C  C T  T T
105088
51.1±12.461.0±12.461.4±11.123.6±2.823.6±3.423.5±3.04.81±0.434.36±0.984.51±1.051.30±0.101.13±0.211.07±0.24a 2.49±0.262.63±0.532.46±0.681.68±0.492.17±1.042.31±1.21
36±18136±19130±16
80±778±1178±11
7.44±2.289.49±4.689.78±4.168.71±1.428.98±2.318.99±2.073.73±1.178.98±2.318.99±2.07
a
P<0.05v s C C 基因型.1m m H g =0.133k P a .
3　讨论
胰岛素抵抗普遍存在于2型糖尿病中，可能是2
型糖尿病的发病主要因素之一，我们的研究也发现2型糖尿病组的空腹胰岛素、H O M A 胰岛素抵抗指数
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高于对照组.2型糖尿病组的F P G,H b A1c,S B P,T C, T G,L D L-C高于对照组，而H D L-C低于对照组，符合2型糖尿病的代谢特点，表明糖尿病与肥胖、高血压及脂质代谢紊乱密切相关.人类A B C A1基因位于9q31.1，约150k b，包含50个外显子和49个内含子.
A B C A1编码一种整合膜蛋白，该蛋白以A T P为能源，转运细胞内的游离胆固醇、磷脂至细胞外并与载
脂蛋白A-I(a p o A-I)结合，形成H D L，这是胆固醇逆转运的第一步.因此,A B C A1是H D L生成和胆固醇逆转运的关键基因[9-10]，其功能障碍能引起血浆H D L水平低下.本研究显示:T等位基因可能是2型糖尿病的易感等位基因,T T基因型可能是2型糖尿病的易感基因型.
K a r h a p a a等[11]认为血浆低H D L-C水平是一种胰岛素抵抗状态，前瞻性的研究表明血浆低H D L-C 是2型糖尿病的危险因素，有的甚至认为是2型糖尿病的独立危险因素.葡萄糖钳夹实验证实，血浆低H D L-C水平抵抗外源胰岛素，因此增加糖尿病的危险.U e h a r a等[12]报道在糖尿病鼠肝脏和腹膜巨噬细胞A B C A1基因表达明显减少.目前认为，内含子上的突变不会造成基因氨基酸顺序和蛋白质结构的改变，因此我们的结果中2型糖尿病患者血浆H D L-C 水平降低，可能由于A B C A1基因变异后引起其表达产物量减少，致血浆H D L-C水平下降，通过这个中间状态引发对胰岛素的抵抗，使胰岛素敏感性低下，最终导致2型糖尿病的发生.然而，在日本人中研究显示,A B C A1基因13148C/T多态性与2型糖尿病呈显著相关，但血浆H D L-C水平未发生明显改变[5]，与我们的结果不完全一致.这表明A B C A1基因参与2型糖尿病的发病不仅仅依赖于血浆H D L-C水平，可能也受遗传背景和环境因素影响.我们推测A B C A1基因变异后引起T G升高可能有以下原因:A B C A1活性下降使H D L生成减少，从而减少了胆固醇酯/T G 的交换.A B C A1活性下降也可以减少细胞内胆固醇和磷脂代谢变化，脂肪酸从三酰甘油合成向磷脂合成转变的过程减弱，最终导致血浆T G升高.研究表明高三酰甘油血症是胰岛素抵抗的独立危险因素[13]，因此推测A B C A1基因变异后也可能通过血浆T G升高产生胰岛素抵抗和2型糖尿病.
综上所述,A B C A1基因13148C/T多态性与2型糖尿病有关联.因此，对携带T等位基因和T T基因型的人进行早期干预，对预防或延缓糖尿病的发生、发展有非常重要的意义.本结论与M a k o t o等[8]的分析结果不完全一致，仍需多中心、大样本的研究以证实.
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第四军医大学学报(J F o u r t h M i l M e dU n i v)2009,30(10)　h t t p://w w w.f m m u x b.c n