甘肃医药2021年40卷第6期Gansu Medical Journal ，2021，Vol.40，No.6
目前临床应用的免疫检查点抑制剂较多，卡瑞利珠单抗引起的反应性皮肤毛细血管增生症（
reactive cutaneous capillary endothelial proliferation ，RCCEP ）较多见。RCCEP 是一种发生于皮肤的免疫不良反应，以真皮层毛细血管增多和毛细血管内皮细胞增生为其病理学特征，具有独特的形态学表现，且呈动态变化，是卡瑞利珠单抗最常见的药物相关不良反应
［1］
。
我国临床肿瘤学会（CSCO ）2019年免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南将RCCEP 分为３级（轻度、中度、重
度）。本例报告提供阿帕替尼作为RCCEP 的思路之一，为抗肿瘤免疫提供“增敏减毒”的临床方向。1临床资料
患者，男，70岁，退（离）休人员，因颜面及颈部水肿于2019年9月就诊。B 超：双颈部、腋窝、锁骨上区多发淋巴结肿大，骨扫描（-），头颅MRI （-）。胸部CT ：前上纵隔肿块，累及上腔静脉，考虑淋巴瘤，右肺上叶实变，肿瘤性病变。双侧胸腔及心包积液，肝右叶异常强化灶，伴动静脉异常显影，考虑动静脉瘘可能。穿刺活检：（经皮穿刺组织活检）小细胞神经内分泌癌。免疫组化肿瘤细胞呈：CD56（+），CgA （+），NapsinaA （-），P40（-），p63（+），SYN （-），TTF-1（+），TDT （-），CD5（-），CD117（弱+），Ki-67阳性率约80%。既往高血压病史多年，否认其他慢性疾病史，无吸烟饮酒史。查体无其他阳性体征。诊断为纵隔小细胞神经内分泌癌。建议手术，但患者拒绝。
2019年9月18日行EP 化疗2周期，后又因疫情化疗中断。2020年2月开始依托泊苷胶囊口服单药化
疗2周期，期间出现Ⅱ°骨髓抑制。2020年4月18日EP 化疗（依托泊苷170mgD1，130mg D2，100mg D3静滴，顺铂40mg D1，30mg D2，30mg D3），化疗后出现Ⅳ°骨髓抑制，Ⅳ°白细胞减少。2020年5月15日行纵隔肿块放射，疗效评价PR 。随后行卡瑞利珠单抗+EP 减量化疗3周期（顺铂30mg D1-D2，20mg D3+依托泊苷100mg D1-D3），化疗期间出现Ⅳ°血小板减少，疗效评价SD 。第3周期化疗结束后头部出现散在红丘疹，直径1~2mm ，不伴瘙痒，蹭破后出血，局部消毒后可结痂。鼻翼处见一处鲜红血管瘤样病变，直径4~5mm ，破溃血流不止，局部消毒后需长期加压按压止血。症状持续一周无明显缓解，且鼻翼处血管瘤反复出血，加压止血仍效果不佳（见图1）。建议行皮肤组织病理学检查，患者拒绝。因减量化疗仍出现Ⅳ°血小板减少。考虑患者骨髓储备功能较差，暂不考虑化疗。文献
报道［2，10-11］，卡瑞利珠单抗与抗血管生成药物（如阿帕替尼）联用，反应性皮肤毛细血管增生症的发生率明显减少，与患者沟通后改行卡瑞利珠单抗+甲磺酸阿帕替
卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症1例
江玲余意
武汉市汉口医院，湖北武汉430012
【摘要】1例纵隔小细胞癌患者经卡瑞利珠单抗后引起反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP ），采用甲磺酸阿帕替尼后，症状明显缓解，与既往临床报道相符。或可将甲磺酸阿帕替尼作为抗肿瘤、同时缓解RCCEP 手段之一，为今后临床提供研究方向。
【关键词】卡瑞利珠单抗；反应性皮肤毛细血管增生症；免疫不良反应中图分类号：R753.9
文献标识码：B
文章编号：1004-2725（2021）6-0574-03
第一作者：江玲，女，主治医师，从事肿瘤诊断及工作通信作者：余意，男，副主任医师，从事肿瘤诊断及工作。E-mail ：
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图1卡瑞利珠单抗＋EP 后
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参考文献
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尼片2周期。患者在口服甲磺酸阿帕替尼片125mg qd 2天后，鼻翼处血管瘤出血减少，头部丘疹逐渐消退（见图2）。口服一周后，鼻翼处血管瘤明显萎缩，且目前未见新发血管瘤样皮肤损伤，复查胸部CT ，疗效评价SD 。
2讨论
卡瑞利珠单抗作为我国自主研发的程序性细胞死亡之蛋白-1（PD-1）抑制剂，恶性肿瘤的临床疗效确切，是一种高选择性和高亲和力的人源化抗PD-1IgG4单克隆抗体［3］。RCCEP 似乎是卡瑞利珠单抗特有的不良反应［4］，其发生机制尚不明确。有研究认为，可能因为卡瑞利珠单抗重新激活CD4+/C
D8+T 淋巴细
胞，攻击皮肤抗原，发生反应，引起皮肤组织炎症改变［5］
reactive阳性是什么。
也有学者推测可能是由于免疫应答的重新激活破坏了促血管生长因子/抑制血管生长因子之间的平衡，从而引起皮肤毛细血管内皮细胞的异常增生，系免疫应激
性反应
［6-7］
。文献报道，单用卡瑞利珠单抗均可出现较高的RCCEP 发生率［8-9］。卡瑞利珠单抗联合化疗，RCCEP 发生率有所下降，卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物
的RCCEP 的发生率最低［10］
。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼RCCEP 发生率仅12.1%［11］，吉西他滨加顺铂化疗药物时发生率22%［12］。2017年王峰［6］等人发现，发生
RCCEP 的病例有效率高于未发生RCCEP ，但无统计学差异，考虑与样本量有关。也有研究发现使用卡瑞利珠单抗后产生RCCEP 的患者肿瘤的客观有效
率为28.9%，而未发生RCCEP 的患者对药物无应答［13］。
在Mo 等研究中，83.3%的SHR-1210受试者出现反应性毛细血管瘤，考虑可能剂量依赖性的，剂量越大，出现时间越短［14］。
结合临床文献报道，在本病例中，患者为纵隔恶性肿瘤，病理为小细胞神经内分泌癌，未行手术，前期的放化疗效果尚可，疗效评价PR ，患者在卡瑞利珠单抗联合化疗3周期后出现RCCEP ，因骨髓抑制，改卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联用，并在口服125mg 阿帕替尼2天后，RCCEP 明显退缩。而从肿瘤疗效上看，卡瑞利珠单抗+EP 减量化疗后，疗效评价SD ；改用卡瑞利珠单抗+阿帕替尼2周期中，疗效SD 。
有研究者提出，是否RCCEP 的发生与卡瑞利珠单抗的疗效相关。据此，结合此病例，笔者也提出两个问题：第一，RCCEP 与卡瑞利珠单抗疗效是否存在相关性，即RCCEP 发生提示卡瑞利珠单抗疗效越好？第二，在卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼RCCEP 的发生率是低于联合化疗组，两药联用可降低RCCEP 的发生率，但是否会影响卡瑞利珠单抗疗效，即联合阿帕替尼后，降低了卡瑞利珠单抗的效果？
笔者认为，RCCEP 的发生与卡瑞利珠单抗疗效不
一定存在相关性，首先，PD-1抑制剂与化疗或靶向联合，通过激发人体T 细胞识别并杀伤肿瘤细胞，而在与化疗药物以及靶向药物联用时，它们可以帮助T 细胞更好的识别肿瘤细胞，提高PD-1抑制剂疗效。第二，临床研究发现卡瑞利珠单抗联合化疗或靶向时，RCCEP 发生率明显下降。发现卡瑞利珠单抗与抗血管生成药物联用，RCCEP 发生率最低，有学者认为
卡瑞利珠单抗是一种人VEGFR-2的强效激动剂［15］
，
而阿帕替尼是一种靶向VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑制剂［16］，这可能是对抗RCCEP 的作用机制，但是它们抗肿瘤的机制又完全不同，所以RCCEP 可能只是卡瑞利珠单抗最常见的不良反应之一，并不能由此推测RCCEP 的发生与卡瑞利珠单抗疗效相关。第三，对于卡瑞利珠单抗相关性的RCCEP ，目前没有特效，在未来的中，如患者在使用卡瑞利珠单抗出现中、重度的RCCEP ，而局部或抗感染不佳时，或可加用小剂量抗血管生成药物（尤其是阿帕替尼）作为改善RCCEP 症状的手段之一，以期达到“减毒增效”，既能改善RCCEP ，又能加强抗肿瘤，这还需要进一步实验及临床研究。
图2卡瑞利珠单抗＋
阿帕替尼后
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嵌顿者，处理方式多样，包括①置臀高位、宫颈局部涂抹润滑剂，徒手还纳子宫颈；②局部应用高浓度硫酸镁湿敷，减轻宫颈水肿；③膝胸位、进行缩肛运动；④预防便秘、咳嗽等，避免腹压增高。经积极处理，大多数患者可还纳，若仍无法还纳者，可行子宫颈部分切除术+宫颈环扎术，术后保胎，期待至孕足月分娩［3］。3.3
分娩方式
对于子宫颈嵌顿且合并感染者，积极
感染的同时评估胎儿一般状况，急症剖宫产终止妊娠可改善母儿预后。对于子宫颈嵌顿无明显感染，母儿一般状况良好，且既往有阴道分娩史的孕妇，可积极进行子宫颈还纳，还纳后置臀高位，避免腹压增高，避免再次脱垂并嵌顿，待子宫颈水肿消退后，可积极引产。在分娩过程中，密切监护母儿状况，若出现其他产科因素，可积极剖宫产终止妊娠。对于子宫脱垂且合并宫颈嵌顿者，可适当放宽剖宫产指征。3.4产后处理
本次1例患者，分娩后尽早开始盆底
肌功能锻炼，产后42天复查子宫脱垂Ⅰ度，脱垂程度较妊娠晚期改善。故分娩后尽早开始盆底肌功能锻炼，
对盆底功能改善有效。具体方法：嘱患者进行收缩肛门运动，用力收缩盆底肌肉，维持3秒以上，然后放松，每次10~15分钟，每日2~3次。脱垂严重者，产后可放置子宫托。3.5
预防
晚期子宫脱垂且合并宫颈嵌顿者较少见，
但产后子宫脱垂Ⅰ度患者临床较常见，对于此类患者，应重视产后盆底功能康复，尽早开始盆底肌肉功能锻炼，预防便秘、咳嗽、肥胖等腹压增高原因。
综上所述，妊娠晚期子宫脱垂合并宫颈嵌顿在积极抗感染、减轻子宫颈水肿等处理的同时，结合患者孕周及母儿状况积极处理。
参考文献
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（本文编辑：马佰菁）
（上接第573页）
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（本文编辑：马佰菁）
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