多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性增殖性疾病。其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，绝大部分病例存在单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）的分泌，导致相关器官或组织损害。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能损害、血钙增高和感染等。随着我国老龄人口的逐年增加，其发病率也逐年升高，现已达2/10万左右，低于西方国家（约5/10万）。此病多发于中、老年人，男性多于女性，目前仍无法治愈。
病因和发病机制
病因不明。遗传、电离辐射、化学物质、病毒感染、抗原刺激等可能与骨髓瘤的发病有关。尽管发病机制尚不清楚，但对MM分子机制的研究显示MM是一种由复杂的基因组改变和表观遗传学异常所驱动的恶性肿瘤。遗传学的不稳定性是其主要特征，表现为明显多变的染体异常核型，同时骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用进一步促进了骨髓瘤细胞的增殖和耐药的发生。
临 床 表 现
1.骨骼损害
骨痛为主要症状，以腰骶部最多见，其次为胸部和下肢。活动或扭伤后剧痛者有病理性骨折的可能。MM骨病的发生主要是由于破骨细胞和成骨细胞活性失衡所致。
2.贫血
贫血为本病的另一常见表现。因贫血发生缓慢，贫血症状多不明显，多为轻、中度贫血。贫血的发生主要为红细胞生成减少所致，与骨髓瘤细胞浸润抑制造血、肾功能不全等有关。
3.肾功能损害
蛋白尿、血尿、管型尿和急慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾盂造影等引起。慢性肾衰竭的病因是多方面的：
①游离轻链（本周蛋白）被近曲小管重吸收后沉积在上皮细胞胞质内，使肾小管细胞变性，功能受损，如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张；
②高钙血症引起肾小管和集合管损害；
③尿酸过多，沉积在肾小管，导致尿酸性肾病；
④肾脏淀粉样变性，高黏滞综合征和骨髓瘤细胞浸润等。
4.高钙血症
食欲缺乏、呕吐、乏力、意识模糊、多尿和便秘等，主要由广泛溶骨性改变和肾功能不全所致。
5.感染
正常多克隆免疫球蛋白及中性粒细胞减少，免疫力下降，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染甚至败血症。病毒感染以带状疱疹多见。
6.高黏滞综合征
头晕、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木、视力障碍、充血性心衰、意识障碍甚至昏迷。血清中M蛋白增多，可使血液粘滞性过高，引起血流缓慢、组织淤血和缺氧。部分病人的M蛋白成分为冷球蛋白，可引起微循环障碍，出现雷诺现象。
7.出血倾向
鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见。出血机制：
①血小板减少，且M蛋白包裹在血小板表面，影响血小板的功能；
②凝血障碍：M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影响凝血因子活性；
③血管壁因素：高免疫球蛋白血症和淀粉样变性损伤血管壁。
8.淀粉样变性
少数病人可发生淀粉样变性，常见舌体、腮腺肿大，心肌肥厚、心脏扩大，腹泻或便秘，皮肤苔藓样变，外周神经病变及肝、肾功能损害等。心肌淀粉样变性严重时可猝死。
9.神经系统损害
肌肉无力、肢体麻木和痛觉延迟等。脊髓压迫是较为严重的神经受损表现。MM的神经损害
的病因包括骨髓瘤细胞浸润、肿块压迫、高钙血症、高粘滞综合征、淀粉样变性、单克隆轻链和/或其片段的沉积等。
10.髓外浸润
以肝、脾、淋巴结和肾脏多见，因骨髓瘤细胞的局部浸润和淀粉样变性所致。肝脾大一般为轻度。淋巴结肿大者较为少见。其他组织，如甲状腺、肾上腺、卵巢、睾丸、肺、皮肤、胸膜、心包、消化道和中枢神经系统也可以受累。瘤细胞也可以侵犯口腔及呼吸道等软组织。MM病人可以在诊断时即合并髓外浆细胞瘤，也可以在MM的过程中，随疾病的进展而出现。
实验室和其他检查
（一）血象
多为正常细胞正素性贫血。血片中红细胞呈缗钱状排列。白细胞总数正常或减少。晚期可见大量浆细胞。血小板计数多数正常，有时可减少。
（二）骨髓
骨髓中浆细胞异常增生，并伴有质的改变。骨髓瘤细胞大小形态不一，成堆出现，核内可见核仁1～4个，并可见双核或多核浆细胞。
（三）血M蛋白测定
血清中出现M蛋白是本病是突出特点。血清蛋白电泳可见一染浓而密集、单峰突起的M蛋白，正常免疫球蛋白减少。进行M蛋白分型时常常做以下检测：①血清蛋白电泳；②免疫球蛋白定量；③血清总蛋白、白蛋白定量检测；④轻链定量，轻链κ/λ比值；⑤血清免疫固定电泳；⑥血清游离轻链定量及受累与非受累游离轻链的比值。
（四）尿液检查
尿常规可出现蛋白尿、血尿和管型尿。24小时尿轻链、尿免疫固定电泳检测。约半数病人尿中出现本周蛋白（Bence Jones protein）。本周蛋白即从病人的肾脏排出的轻链，或为κ链，或为λ链，分子量小，可在尿中大量排出。
（五）血液学检查
1.血钙、磷、碱性磷酸酶测定
因骨质破坏，出现高钙血症。晚期肾功能不全时血磷可升高。本病主要为溶骨性病变，血清碱性磷酸酶正常或轻度升高。
2.血清β2-微球蛋白（β2-Microglobulin，β2-MG）
β2-MG与全身骨髓瘤细胞总数有显著的相关性。在肾功能不全时会使病人β2-MG增高得更加显著。
3.血清总蛋白、白蛋白
约95%病人血清总蛋白超过正常，球蛋白增多，白蛋白减少与预后密切相关。
4.C反应蛋白（CRP）和血清乳酸脱氢酶（LDH）
CRP可反应疾病的严重程度。LDH与肿瘤细胞活动有关，反应肿瘤负荷。
5.肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）
伴肾功能减退时可升高。
（六）细胞遗传学
荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）可发现90%以上MM病人存在细胞遗传学异常。目前已明确一些与预后有关的染体改变如del（13）、亚二倍体、t（4；14）、del（17p）、t（14；16）、t（14；20）等提示预后差。
（七）影像学检查
骨病X线表现为：
①典型为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶骨性损害，常见于颅骨、盆骨、脊柱、肱骨、股骨等处；②病理性骨折；③骨质疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。为避免急性肾衰竭，应禁止静脉肾盂造影。有骨痛但X线上未见异常的病人，可做CT、MRI或PET/CT检查。
诊断标准、分型、分期
（一）诊断标准
1.有症状骨髓瘤（活动性骨髓瘤）诊断标准
需满足第1条及第2条，加上第3条中任何一项
第1条 骨髓中单克隆浆细胞比例≥10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤
第2条 血清和（或）尿中出现单克隆M蛋白
第3条 骨髓瘤引起的相关表现
（1）靶器官损害表现（CRAB）
[C]校正血清钙＞2.75mmol/L
[R]肾功能损害（肌酐清除率＜40ml/min或血清肌酐＞177umol/L）
[A]贫血（血红蛋白低于正常下限20g/L或＜100g/L）
[B]溶骨性破坏，X线、CT或PET/CT显示1处或多处溶骨性病变
（2）无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常（SLiM）
[S]骨髓单克隆浆细胞比例≥60%
[Li]受累/非受累血清游离轻链比≥100
[M]MRI检查出现＞1处5mm以上局灶性骨质破坏
注：校正血清钙（mmol/L）=血清总钙（mmol/L）－0.025×血清蛋白浓度（g/L）+1.0（mmol/L）
2.无症状性骨髓瘤诊断标准
需满足第3条，加上第1条和/或第2条
第1条 血清单克隆M蛋白≥30g/L或24h尿轻链≥0.5g/L
第2条 骨髓单克隆浆细胞比例10%～60%
第3条 无相关器官及组织损害（无SLiM、CRAB等终末器官损害表现及淀粉样变性）
（二）分型
根据异常增殖的免疫球蛋白类型分为IgG、IgA、IgD、IgM、IgE型、轻链型、双克隆型及不分泌型。每一种又根据轻链类型分为κ和λ型。
（三）分期和预后分层
1.Durie-Salmon分期体系
分期：I期 满足以下所有条件：
1.血红蛋白＞100g/L；
2.血清钙≤2.65mmol/L；
3.骨骼X线：骨骼结构正常或骨型孤立性浆细胞瘤；
4.血清或尿骨髓瘤蛋白产生率低：
1）IgG＜50g/L；2）IgA＜30g/L；3）本周蛋白＜4g/24h；
II期 不符合I期和III期的所有病人；
III期 满足一下1个或多个条件：
1.血红蛋白小于85g/L；
2.血清钙＞2.65mmol/L；
3.骨骼检查中溶骨病变＞3处；
4.血清或尿骨髓瘤蛋白产生率高：
1）IgG＞70g/L；2）IgA＞50g/L；3）本周蛋白＞12g/24h；
亚型：A亚型 肾功能正常，肌酐清除率＞40ml/min或肌酐水平＜177umol/L
B亚型 肾功能正常，肌酐清除率≤40ml/min或肌酐水平＞177umol/L
2.国际分期体系（ISSreactive阳性是什么）及修订的国际分期体系（R-ISS）
ISS分期：I期 血清β2-MG＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/L；
II期 介于I期和III期之间；
III期 血清β2-MG≥5.5mg/L。
R-ISS分期：I期 ISS分期I期和非细胞遗传学高危同时LDH正常；
II期 介于R-ISS分期I期和III期之间；
III期 ISS分期III期且细胞遗传学高危或LDH水平高于正常。
注：细胞遗传学高危是指FISH检测出del（17p），t（4；14），t（14；16）
3.Mayo骨髓瘤分层级风险调整（mSMART）的危险分层
危险分层：高危 FISH：del（17p）、t（14；16），t（14；20）
GEP（gene expression profiling，基因表达谱）：高危标志
中危 FISH：t（4；14）
常规核型分析技术检出del（13）
亚二倍体
浆细胞标记指数（plasma cell labelling index，PCLI）≥3%
低危 其他异常包括FISH检出t（11；14）、t（6；14）
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