免疫毒理学
1.外源化学物引起免疫抑制的可能的机制有哪些?
外源化学物引起免疫抑制的机制并未完全明了,而且不同的外源化学物可通过不同的机制影响免疫功能,总的来说可以分为:(1)直接作用(2)间接作用(3)其他
(1)直接作用:直接作用于不同的免疫器官、免疫细胞和免疫分子,影响正常的免疫应答 ① 损伤免疫细胞:损伤骨髓干细胞,使免疫细胞生成减少:苯可导致白细胞减少和骨髓细胞类型平衡失调;铅影响红细胞系且减少多种干细胞数量。
损伤中枢和外周免疫器官的淋巴细胞:许多重金属可直接损伤B细胞,抑制体液免疫。
② 干扰免疫应答过程:影响淋巴细胞膜表面分子(受体、表面特征);干扰免疫细胞及其因子间的网络调控系统
(2)间接作用:①影响神经内分泌系统的调节功能②营养和代谢的影响:营养不良,免疫功能低下,对抗原刺激的应答能力差。③其他:a.继发于其他靶器官的毒性:肝损伤诱导的急性期
反应蛋白(如C反应蛋白) b.代谢活化:转化为活性代谢产物 c.遗传:免疫损伤的易感个体与遗传基因特点有关 d.年龄:老人和儿童免疫系统对化学毒物敏感 e.药物、辐射、噪音
(3)其他:a.外源化学物免疫损伤的分子机制。如外源化学物可以作用于转录核因子(nuclear factor kappa B, NF-κB)或活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T-cell, NF-AT)引起免疫抑制。 b.外源化学物还可以通过氧化应激反应、破坏细胞内钙稳态、抑制cAMP等机制影响淋巴细胞的正常功能,引起免疫抑制。
2.外源化学物的免疫毒性有哪些特点?
一. 外来化合物对免疫系统毒性作用的特点:a.反应的灵敏性:很多外来化合物对免疫系统造成不良反应的剂量往往低于它们的一般毒性作用剂量。b.反应的复杂性(双向性):主要表现在免疫反应的双向性。一种外来化合物对机体可产生免疫增强或免疫抑制两种效应,它取决于化学物质剂量大小、进入机体途径以及检测时间。c.反应的选择性:很多外来化合物可选择性地损伤免疫反应的一个方面或是某个免疫细胞的亚类。
3.外源化学物引起自身免疫的可能的机制有哪些?
(1)关键的过程是使机体失去自身免疫耐受,针对自身抗原产生自身抗体和/或自身应答性T细胞,进行免疫应答,其机制类似于Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型超敏反应。 (2)引发机体产生针对自身抗原的自身应答T细胞进行免疫应答。自身免疫性疾病可以由T细胞对自身抗体发生免疫应答所引起。IDDT患者CD8+TCL可对胰岛的β细胞发生免疫应答,将其特异性杀伤。 (3)造成自身隐蔽抗原的暴露或释放、改变自身抗原或形成新的自身抗原,从而引起自身免疫。 (4)改变血细胞或其他组织细胞的抗原性,这种改变了的抗原刺激机体产生自身抗体。如甲基多巴能改变红细胞膜上Rh系统的e抗原,使机体产生抗红细胞抗原。 (5)影响正常的免疫调节功能,如激活对自身抗原处于耐受态的T细胞,或通过抗原提呈细胞表面辅助刺激因子异常表达,或引起Th1和Th2功能失衡,引起自身免疫。如:Th1反应过度增强与器官特异性自身免疫性疾病有关,如多发性硬化症和桥本甲状腺炎有关。 (6)分子模拟:某些病毒或细菌与正常宿主细胞或细胞外成分具有相似的抗原决定基或交叉抗原,针对这些抗原决定基或交叉抗原的应答可引起自身免疫性疾病。这种现象也叫分子模拟(molecular mimicry)。 (7)许多细胞因子,如:TNF-α、干扰素、多种白细胞介素,以及一氧化氮等前炎症因子在自身免疫性疾病的发病机制中也有重要作用。 (8)非免疫因素的影响,包括T细胞受体多态性、药物代谢表型等遗传因素和感染、应激、膳食等非遗传因素。如汞及其化合物引起的自身免疫性肾小球肾炎具有明显的遗传特异性
4.外源因素的免疫毒性作用有哪些?可能的机制有哪些?
免疫抑制(immunosuppression)*外源化学物免疫抑制的机制:外源化学物引起免疫抑制的机制并未完全明了,而且不同的外源化学物可通过不同的机制影响免疫功能,总的来说可以分为:(1)直接作用:直接作用于不同的免疫器官、免疫细胞和免疫分子,影响正常的免疫应答。① 损伤免疫细胞:损伤骨髓干细胞,使免疫细胞生成减少:苯可导致白细胞减少和骨髓细胞类型平衡失调;铅影响红细胞系且减少多种干细胞数量。损伤中枢和外周免疫器官的淋巴细胞:许多重金属可直接损伤B细胞,抑制体液免疫。② 干扰免疫应答过程:影响淋巴细胞膜表面分子(受体、表面特征)、干扰免疫细胞及其因子间的网络调控系统。 多态性的作用(2)间接作用①影响神经内分泌系统的调节功能②营养和代谢的影响:营养不良,免疫功能低下,对抗原刺激的应答能力差。③其他:a.继发于其他靶器官的毒性: 肝损伤诱导的急性期反应蛋白(如C反应蛋白)。 b.代谢活化:转化为活性代谢产物。 c.遗传:免疫损伤的易感个体与遗传基因特点有关。d.年龄:老人和儿童免疫系统对化学毒物敏感。e.药物、辐射、噪音 (3)其他 外源化学物免疫损伤的分子机制。如外源化学物可以作用于转录核因子(nuclear factor kappa B, NF-κB)或活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T-cell, NF-AT)引起免疫抑制。外源化学物还可以通过氧化应激反应、破坏细胞内钙稳态、抑制cA
MP等机制影响淋巴细胞的正常功能,引起免疫抑制。
超敏反应(hypersensitivity)Ⅰ型超敏反应—速发型或过敏反应型
• Ⅱ型超敏反应—细胞毒型或细胞溶
•
• Ⅲ型超敏反应—免疫复合物型或血管炎型
• Ⅳ型超敏反应—迟发型或细胞介导型
5.什么是免疫缺陷?引起免疫缺陷的机制和原因是什么?
免疫缺陷(immunodeficiency, ID)是指先天性或继发性免疫系统功能不全的疾病。
机制:抗体缺陷、细胞免疫缺陷、巨噬细胞缺陷或补体系统缺陷
原因:先天性免疫系统遗传基因异常(常染体隐形遗传或X连锁隐形遗传等)、感染(HIV)
、药物作用、外源化学物接触、罹患疾病(如恶性肿瘤等)、营养不良
6.如何检测和评价外源因素的免疫毒性作用?
检测:目前还没有一种试验方法能全面反应化学物对整个免疫系统的影响,因此用一组试验来检测。实验组合一般要包括以下几个方面(啮齿动物)① 免疫器官重量和形态学的改变② 淋巴组织、骨髓和外周血白细胞细胞结构的定量改变③ 免疫细胞效应和调节功能的损害④ 对病原体和移植瘤的易感性增加
(一)常规免疫病理学检查:(二)免疫功能评价: 1、NK细胞活性测定:2、巨噬细胞功能试验3、体液免疫功能评价:4、细胞免疫功能评价:5、宿主抵抗力试验:
评价:1.组合检测方法、制定检测程序已经成为化学物免疫毒性作用检测的发展趋势。2.需要进行一组试验。3.目前采用的组合试验方法仍存在一些问题。4.动物实验结果外推到人的问题仍十分明显。5.免疫功能的变化与健康的关系的认识仍有待深入。6.免疫功能检测与评价指标的选择,应考虑其科学性与实用性等。7.化学物的免疫毒性作用常呈“双向性”特点。8.遗传因素对机体免疫系统及其功能的影响大为明显,这种影响同样表现在物种品系之间的差异和同物种的个体差异之中。
7.美国FDA/CDER的新药免疫毒理学评价规范中药物对免疫系统影有哪些?
药物对免疫系统五个方面的影响:
• 免疫抑制
• 超敏反应
• 自身免疫 药物及其代谢产物引起免疫反应的能力
• 免疫原性(immunogenecity)
• 不良免疫刺激(adverse immunostimulation)药物对免疫系统某些成分的任何抗原非特异性的、不适当的或难以控制的活化作用,并指出可根据不同药物的特点和具体情况灵活选择合适的参数项目和评价
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