Brg1基因作为一种新的抑癌基因，已在许多肿瘤的研究中发现它是一种重要的抑癌基因，许多肿瘤的发生与其功能失活或出现基因突变、缺失有关。同时发现其与细胞有丝分裂过程中的信号传导有关，与许多重要的抑癌基因如Rb基因、CD44等有密切的关系。本文拟就Brg1基因的研究现状及进展作一阐述。
分子遗传学在人类肿瘤研究中的应用，使人们认识到肿瘤的发生不仅与激活的细胞癌基因有关，而且与抑癌基因的失活或纯合缺失有关。抑癌基因的发现是癌基因研究中的重大进展，这类基因在抑制细胞生长、增殖及分化过程中起着十分重要的负调节作用，并能潜在地抑制肿瘤生长。如果其功能失活或出现基因缺失、突变等异常，可导致细胞恶性转化而发生肿瘤。90年代以来由于实验室技术的发展，目前已被克隆和未被克隆的抑癌基因已达30余种，而且新的抑癌基因还在不断出现。Brg1基因作为一种新发现的抑癌基因，国外有人在研究Brg1与肺癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌等的关系中，发现它是一种重要的抑癌基因。本文拟就Brg1基因的研究现状及进展作一综述。
1  概述
Brg1基因是SWI/SNF家族的重要组成成分，最初是20世纪90年代在酿酒酵母中发现，后在人类多种组织中也发现该基因。研究表明，在细胞分裂过程中，具有高度浓缩和动态性染质必须暂时重排，使得一些特异性基因才能表达和抑制。SWI/SNF复合体首次在酵母中鉴定，并在酵母、果蝇和哺乳动物中具有保守性，代表了执行这一功能的一种机制。SWI/SNF复合体是一个分子量为2MD，含有多个亚单位的DNA依赖
性ATP酶，遗传学上显示可调控酵母菌中一些诱导基因的表达，生物化学上可促进不同转录因子与核小体DNA的相互作用。目前的研究表明，SWI/SNF复合体能够使DNA从核小体部分解离而没有组蛋白丢失，并使八聚体移动和改变核小体结构，但该复合体如何靶向特异性促进之而产生转录活化因子还不十分清楚［1］。另有研究发现，SWI/SNF复合体与基因活化和细胞增殖的多个调控因子密切相关，这些调控因子包括糖皮质激素受体、雌激素受体和Rb、C-myc原癌基因和HpvE1蛋白能各自与SWI/SNF复合体相互作用并发挥功能，进一步支持了该复合体参与细胞生长调控［2］。对某一信号途径发生反应的哺乳动物HSP70基因的活化也依赖于SWI/SNF复合体［3］。此外SWI/SNF复合体功能上可与组织限制性活化因子EKLF和C-EBPβ相互作用，各自调控着β-球蛋白和髓细胞基因的表达。尽管已有的研究表明，SWI/SNF复合体在一些基因活化中发挥重要作用，但最近使用微阵列技术分析酵母全基因显示SWI/SNF复合体也参与了转录抑制［4］。
2  Brg1基因的结构和功能
哺乳动物的SWI/SNF复合体由ATP酶亚单位中一个Brm和Brg1(Brm/SWI-related gene1)加上另外一个称为Brm/Brg1相关因子（BAFs）构成。Brg1基因定位于人类染体19p上，其mRNA长约5247bp，Brg1基因组共由35个外显子和34个内含子构成，基因编码的蛋白质相对分子量为20500，Brg1含有一个DNA依赖的具ATP酶活性的类解旋酶亚基，通过ATP水解提供动力实现染体重组。Brg1基因已被证明在调节基因表达、细胞周期的调控及肿瘤的发生发展中具有重要意义。Sentani等利用RT-PCR技术检测了38
例胃癌及相应正常组织，结果有23例胃癌组织与正常组织相比，Brg1表达增高，同时Ⅲ-Ⅳ期胃癌组织中的Brg1表达水平明显高于Ⅰ-Ⅱ期（p=0.029），而淋巴结转移组织中也明显升高。使用PCR-SSCP方法未发现Brg1基因突变，提示Brg1基因突变是个罕见事件，这些似乎和Brg1基因作为抑癌基因表达是相互矛盾的，如Brg1基因的丢失抑制Rb介导的细胞周期功能，Brg1抑制原癌基因C-fos的转录等［5］。而另一方面，我们知道SWI/SNF基因家族同时在许多基因的转录激活方面起重要作用。在酵母中，当SWI/SNF复合体发生变化时，一些基因被激活，同时另一些基因失活，这说明了SWI/SNF复合体既可激活转录又可抑制转录。同时我们知道，抑癌基因大多属于一类对细胞增殖产生负性调节作用的基因及其产物，其促癌作用一般是在两个等位基因都丢失或失活才显示出来，故发现和分离都比较困难。
3  Brg1基因与Rb基因的关系
基因多态性
Rb基因是第一个被克隆的抑癌基因，Rb位于13q14，全长约200kb，含27个外显子，26个内含子，外显子大小不同，短的仅31bp，长的约19kb，转录为4.7kb的mRNA，编码由928个氨基酸组成的105～110kd的核内磷酸化蛋白Rb。Rb具有结合DNA的特性，其磷酸化状态为Rb基因调节细胞生长分化的主要形式。在细胞周期的不同阶段Rb的状态不同，随着细胞周期以磷酸化和去磷酸化调节。调节Rb功能最重要的磷酸化事件发生在G1和S期交界处，磷酸化可使Rb在细胞内蛋白形成复合物的能力丧失。这些蛋白中包括一类称为E2F的转录调节蛋白家族，Rb在非磷酸化状态时可与E2F蛋白结合，并抑制其活化基因表达的功能，当Rb处于磷酸化时，则不能与E2F结合，E2F蛋白与一种DP1蛋白形成的二聚体具有
活化一系列在细胞由G1进入S期转换过程中具有关键作用的基因的表达。在G1期，Rb为去磷酸化状态，当细胞进入S期，磷酸化状态急剧增加，并持续到G2和M期。在病毒转化的宿主中，发现
Rb参与调节细胞由G1期向S期过渡行使功能，而DNA病毒蛋白与Rb蛋白形成复合物后则可使细胞摆脱Rb的负调节控制使细胞表型发生变化，这可能是病毒促癌机制之一。在哺乳动物细胞中，Brg1可能通过与pRb相互作用而在生长调控中发挥重要作用［6］。Brg1的活性依赖于其与pRb的相互关系及随后的E2F靶向基因表达的抑制，特别是Brg1/pRb复合体抑制某些E2F靶基因，如cyclinE、cyclinA和CDC2，保持了细胞周期G1和S期转换。
4  Brg1和其他细胞周期基因及肿瘤的关系
最近有报道认为Brg1和CD44表达的调控密切相关，而CD44是一种与不同种类的扩散转移都密切相关的跨膜糖蛋白。而且有研究认为，CD44也和胃癌的浸润与转移密切相关。因Brg1参与调控一些和肿瘤发生发展转录突变，如CD44、c-fos等，strobeck等研究结果显示Brg1可调控CD44表达，Murphy等研究发现Brg1可以E2F非依赖方式抑制c-fos的转录［7-8］。国外有人研究Brg1与肺癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌等的关系中，发现它是一种重要的抑癌基因，先前已有人研究在92种肿瘤细胞系中，有14例有Brg1或突变，存在同源Brg1和Brm［9］。国内也有人研究在胃癌、前列腺癌中存在Brg1的高表达，在周围正常组织中低表达，同时发现有Brg1基因的甲基化和丢失存在［10-11］。P16基因也是一种
重要的抑癌基因，它既是细胞周期固有调控者，又是抑制肿瘤生长抑制肿瘤生长的关键成分。当p16由于突变而不能正常表达，失去竞争结合CDK4的能力时，增生的细胞失去控制向着癌变发展［12］。文献报道，在p16基因存在杂合缺失、甲基化时，免疫组化染为阴性［13］。Nakashima等发现通过免疫组化染33例宫颈癌中27%p16表达减低［14］。目前p21基因也是一种调控细胞周期的抑癌基因，p21与肿瘤的关系主要是与其他相关基因间的协同作用，大多数肿瘤组织中未发现p21的突变，但存在基因的多态性改变。在黑素瘤中，p21表达降低，在肺癌中，p21的表达水平则与肿瘤分化程度有关［15-16］。目前对Brg1和p16、p21等细胞周期调控基因的关系仍缺乏研究以及他们在细胞的信息传递过程中的相互作用尚缺乏研究。
5  展望
细胞分裂和分化的调控始终是生命科学中的核心问题，抑癌基因的研究为全面阐明这个核心问题起到十分重要的作用，对肿瘤的，特别是基因具有十分重要的价值。目前，肿瘤的靶向作为一种新的手段，其疗效越来越受到人们的重视，寻新的靶向的靶点已成为肿瘤研究中的一项重要任务。妇科肿瘤已成为威胁广大妇女健康的一种常见病、多发病，其手段有手术、放疗、化疗及生物，但目前尚未发现有效的靶向的靶点和有效的靶向药物。Brg1基因作为一种重要的抑癌基因，目前已发现在多种肿瘤中存在表达，许多肿瘤的发生可能与抑癌基因的甲基化、丢失及突变等有关。Brg1基因在妇科肿瘤尤其在宫颈癌中是否存在高表达尚未见报道。因此研究Brg1在肿瘤中的表达尤
其在妇科肿瘤中的表达及变异不失为一种新的研究方向。