IRF6基因多态性与非综合征性唇腭裂的相关性研究进展
摘要  非综合征性唇腭裂（nonsyndromic cleft lip and/or cleft palate， NSCL/P）是不伴发其他系统器官畸形的唇腭裂。在我国的发病率为1.82‰， 仅次于神经管畸形， 位居第二。研究显示， NSCL/P的易感基因有很多， 如TGFA、IRF6、MSX1、RARA、BCL3、MTHFR、TGFβ3、ARNT2等。干扰素调节因子6（interferon regulatory factor 6， IRF6）基因是迄今发现的最有价值的， 且与NSCL/P致病相关的基因之一。然而， 不同的IRF6基因多态位点在不同人中与非综合征性唇腭裂的发病相关性有很大差异， 本文将就此问题作一综述。
关键词  非综合征性唇腭裂；IRF6基因；相关性研究
1 IRF6基因及其编码蛋白的分子结构和生物学功能
IRF6基因位于1q32～1q41， 有10个外显子， 其中1、2和10外显子为非编码区。其编码区有高度保守DNA结合域和不那么保守的蛋白质结合域。所编码的IRF6蛋白属于干扰素家族， 也是一种转录因子家族， 共同特点是具有SMIR（ Smad interferon regulatory factor binding）结构。表达分析显示， 该基因在融合腭的中间边缘、牙蕾、发囊、生殖器和皮肤有较高水平表
达[1]。在干扰素调节因子6基因调控对体外腭突器官培养中腭突融合机制的研究中， 肖文林等[2]发现IRF6基因下调抑制了腭突中嵴上皮细胞的凋亡， 这可能是IRF6基因突变与先天性唇腭裂发生相关的病理学基础。
2 IRF6基因多态性与NSCL/P的相关性研究
目前， 研究最多的， 且与NSCL/P发生相关的IRF6基因多态有rs 2235371、rs 2235375、rs 2013162、rs 642961和rs 4844880等。①rs 2235371 该位点位于IRF6基因第7外显子上， 是编码序列上820处由G到A的替换， 相对应表现为氨基酸274由缬氨酸（V）到异亮氨酸（I）的替换。Zucchero等[3]在亚洲和南美洲人中， 马坚等[4]在中国西部人中， 沈亚等[5]在中国华东地区人中， Lu Y等[6]在中国东北人中， 均发现与NSCL/P的发病相关。②rs 2235375 Zucchero等[3]在亚洲和南美洲人中研究发现rs 2235375在NSCL/P核心家庭中存在过度传递现象；Huang Y等[7]运用病例-对照和核心家庭两种分析方法分析了中国西部人， 结果均发现该位点与NSCL/P的发生存在密切相关性。而沈亚等[5]采用芯片技术， 以中国华东人为研究对象， 未发现该位点与NSCL/P的发病相关。这可能是由于研究对象的种族差异或沈亚的研究样本量不够而造成的。③rs 2013162 Huang Y等[7]的研究显示在中国
西部人中， 病例-对照研究结果（P=0.897， P=0.782）和传递不平衡分析（TDT）结果（P=0.705）， 均未提示rs 2013162与NSCL/P的发生相关。而Lu Y等[6]的研究显示在中国东北人中， 病例-对照结果（ORCA+AA， 2.008；95%CI， 1.402， 2.876）及以家庭为基础的关联分析（FBAT）结果（P=0.001）， 均提示rs 2013162与NSCL/P的发生密切相关。且单体型C-A（rs 2235371-rs 2013162）（P=0.03）在患者核心家庭中显著过传递。造成这种结果的主要原因可能是民族及地域的差异。④rs 642961（G>A） 位于IRF6基因增强子区内， 在多种脊椎动物间高度保守， rs 642961（G>A）可能改变了AP-2α的一个结合位点， 而AP-2α是颅面部生长发育的一个转录因子， 在颅面部生长发育过程中起很重要的作用[8]。有研究显示， 唇裂组、唇裂伴腭裂组rs 642961的AA基因型和A等位基因频率均高于对照组， 差异有统计学意义（P＜0.05）与对照组比较， 唇裂组和唇裂伴腭裂组患者IRF6基因rs 642961的A等位基因存在过传递（P＜0.05）；而单纯腭裂组此差异无统计学意义（P>0.05）。这可能是由于原发腭（唇）和继发（腭）的发育形成是经不同的发育机制来完成的。⑤rs 4844880 Jugessur A等[9]和任红旺等[10]分别在挪威人中和中国宁夏人中分析均得出该位点与唇裂及唇裂伴腭裂的发生相关， 而与单纯腭裂的发生不相关。这也可能是由于唇和腭的发育机制不同造成的。
此外， 有人探讨了IRF6基因Q49X、F57L和L436V突变位点与非综合征性唇腭裂的相关性， 结果差异均无统计学意义（P>0.05）[11]。
3 问题展望
综上所述， 非综合征性唇腭裂是一种复杂的多因素疾病， 其病因不仅涉及多个易感基因及其SNP， 而且涉及多种环境因素。IRF6基因与非综合征性唇腭裂的相关性研究应更多的结合其他易感基因及不同环境因素来进行。
参考文献
[1] 任红旺， 黄永清， 王珑. IRF6基因多态性和环境因素与非综合征型唇腭裂的相关性研究.宁夏医科大学学报， 2012， 34（11）： 1164-1168.
[2] 肖文林， 周容， 肖江， 等.干扰素调节因子6基因调控对体外腭突器官培养中腭突融合机制的研究. 中华临床医师杂志（电子版）， 2013（7）：3036-3039.
基因多态性
[3] Zucchero TM， Cooper ME， Maher BS， et al. Interferon regulatory factor 6（IRF6）g
ene variants and the risk of isolated cleft lip or palate. N Engl J Med， 2004， 351（8）：769-780.[4] 马坚， 黄永清， 马敏， 等.中国西部人IRF6基因V274I位点SNP与非综合征型唇腭裂相关性研究.实用口腔医学杂志， 2008， 24（3）：417-421.
[5]    沈亚， 程璐， 万伟东， 等.非综合征性唇腭裂与干扰素调节因子6和转化生长因子α单核苷酸多态性的相关性.中华检验医学杂志， 2007， 30（12）：1349-1353.
[6] Lu Y， Liu Q， Xu W， et al. TGFA and IRF6 contribute to the risk of nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate in northeast China， PLoS One. 2013， 68（8）：e70754.
[7] Huang Y， Wu J， Ma J， et al. Association between IRF6 SNPs and oral cleft in West China. J Dent Res， 2009， 88（8）：715-718.
[8] Rahimov F， Marazita ML， Visel A， et al. Disruption of an AP-2 alpha binding site in an IRF6 enhaner is associated with cleft lip. Nat Gent， 2008， 40（11）：1341-1347.
[9] Jugessur A， Rahimov F， Lie RT， et al. Genetic variants in IRF6 and the risk of facial
clefts： single-marker and haplotype-based analyses in a population-based case-control study of facial clefts in norway. Genetic Epidemiology， 2008， 32（5）： 413-424.
[10] 任红旺， 赵桂治， 黄永清， 等.干扰素调节因子6基因多态性与非综合征型唇腭裂的相关性研究.华西口腔医学杂志， 2010（4）：352-355.
[11]    赵桂治， 郭胜胜， 章根训， 等.宁夏地区IRF6基因突变与非综合征型唇腭裂的相关性研究.宁夏医科大学学报， 2011（12）： 1138-1143.