UGT1A1基因多态性检测在CPT—11个体化中的应用
目的：研究应用CPT-11化疗的结直肠癌患者不良反应的发生率及严重程度与UGT1A1基因多态性检测的关系。方法：应用PubMed及CNKI，检索2000-01至2014-02相关文献，共检索到英文文献232篇和中文文献10篇。结果：CPT-11的毒性与其主要的药物代谢酶 UGT1A1有关，而其酶活性的高低又受UGT1A1基因多态性的影响。多项研究表明含有UGT1A1* 28及UGT1A1*6的患者应用中高剂量CPT-11后，出现III～IV度腹泻和粒细胞缺乏的风险更大，降低起始剂量则风险明显减小。结论：在应用CPT-11之前对肿瘤患者进行UGT1A1基因多态性检测有助于预测不良反应，指导临床用药。
标签： UGT1A1，基因多态性，CPT-11，结直肠癌，个体化，化疗
伊立替康（CPT-11）常用于晚期结直肠癌的化疗，可显著改善患者的生存期，但应用受到其可能发生的严重毒性的限制（主要为迟发性腹泻和中性粒细胞减少），严重可导致死亡。因此，急需探寻能够预测化疗毒性的指标用于指导临床。近年来大量临床观察显示，UGT1A1基因多态性（SNP）与CPT-11的毒副作用密切相关，成为研究热点。
1、 CPT-11的体内代谢
CPT-11（Irinotecan，CPT-11）是喜树碱人工合成物，经静脉注射后，在体内经羧酸酯酶（ CE）转化为细胞毒性更强的活性代谢产物7-乙基- 10-羟基喜树碱（ SN-38）。SN-38经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）灭活为葡萄糖醛酸产物SN-38G后，经胆汁排泄进入肠道，在肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶作用下转换为SN-38，引发肠黏膜损伤及迟发性腹泻；而肠道内的UGT1A1酶又可再度催化SN-38为SN-38G进行解毒[1]。
CPT-11的毒性与其主要的药物代谢酶 UGT1A1有关，而其酶活性的高低又受UGT1A1基因多态性的影响。因此CPT-11化疗的安全性不仅与患者的年龄、肝功能情况、是否接受放射、CPT-11的剂量及方案有关，更重要的是取决于患者个体的 UGT1A1 基因型。
2、    UGT1A1基因位点及其多态性（SNP）
人类的UGT1A1基因是UGTs基因家族中的一员，位于2 号染体的2q37，以插入、缺失、单核苷酸多态性等形式表现出了序列间很大的个体差异。文献报道的UGT1A1基因位点的改变多达50余种，UGT1A1 的基因多态性主要来自于启动子区 TATA 盒的变异，变异范围包5～8个TA 重复片断，目前研究最多的突变主要集中在UGT1A1基因启动子区TATA序列及第1外显子区突变。UGT1A1基因启动子区存在大量TA 碱基重复序列，最常见的为6个TA 重复序
列，即（ TA6 /TA6 或* 1 /* 1）；UGT1A1* 28 为7 个 TA 重复序列，包括纯合突变型（ TA7 /TA7 或* 28 /* 28） 和杂合突变型（ TA6 /TA7 或* 1 /* 28）。UGT1A1* 6 的多态性表现为211G>A，形成3种基因型： G/G A/G 和 A/A， 且UGT1A1* 6 的多态性目前仅在亚洲人中发现[2]。
3、    UGT1A1* 28 及UGT1A1*6与CPT-11导致化疗相关性腹泻及中性粒细胞减少发生的关系
基因多态性Zhang等[3]研究发现UGT1A1*28基因突变可以增加患者发生2 ～ 4级迟发型腹泻的风险，野生型、杂合突变型和纯合突变的发生率逐渐升高（15.0%、34.8%、50.0%，P=0.000）。张君孝等[4]研究结果提示在中国汉族人中，UGT1A1*6基因突变型（G/A和A/A）的频率为高于UGT1A1*28基因突变型（ TA6 /7 和TA7 /7） 的频率，UGT1A1*6基因多态性也可使UGT1A1的葡萄糖醛酸化的能力下降7 0 % ， UGT1A 1*6突变与伊立替康的毒副作用风险增加显著相关， 与UGT1A1*28基因型患者的不良反应风险相近。这提示在临床工作中联合检测UGT1A1*28和*6基因多态性更有助于预测伊立替康不良反应。
4、    UGT1A1与药物剂量的关系
國内学者胡哲益等对国内外已发表文献进行 ME-TA 分析，以进一步明确不同剂量伊立替康导致腹泻与 UGT1A1* 28 基因多态性之间关系。该研究共纳入 20 个临床试验共1 760名患者，通过系统的分析得出结论： 基因型为 UGT1A1 *28 /* 28 及 UGT1A1* 1 /* 28 的患者较基因型 UGT1A1* 1 /* 1接受中等剂量及高等剂量伊立替康后，腹泻发生概率明显增高，而在低剂量组则无明显差别[5]。
总结
综上所述，UGT1A1 SNP与伊立替康药物毒性存在密切联系，伊立替康的不良反应主要取决于患者个体的UGT1A1 基因型，前检测患者基因型有助于预测不良反应，指导临床用药，规避相关风险，提高伊立替康临床使用的疗效和安全性，对实现肿瘤个体化有重要意义。
参考文献
[1] Hirose K，Kozu C，Yamashita K，et al. Correlation between plasma concentration ratios of SN-38 glucuronide and SN-38 and neutropenia induction in patients with colorecta
l cancer and wildtype UGT1A1 gene [J] .Oncol Lett，2012，3（3）：694-698.[2] Teh LK， Hashim H， Zakaria ZA， et al. Polymorphisms of UGT1A1*6， UGT1A1* 27 & UGT1A1 * 28 in three major ethnic groups from Malaysia[J]. Indian J Med Res， 2012，136（ 2） ： 249.
[3] 张 勇，苏 丹，郭晓川，等。UGT1A1*28 和 *6 基因多态性与伊立替康不良反应的关系[J]。解放军医学院学报，2014，35（5）。
[4] 张君孝，王晨亮，黄关近，等. U G T1A 1基因多态性与转移性结直肠癌伊立替康化疗毒性及疗效的关系[J]。.中国病理生理杂志，2012，28 （ 5 ） ：8 2 3 一8 2 8。
[5] Hu Z， Yu Q， Zhao Y. Dose- dependent association between UGT1A1*28 polymorphism and irinotecan- induced diarrhoea： A meta- analysis[J]. European Journal of Canecr， 2010， 46（ 10） ： 1856-1865.

版权声明：本站内容均来自互联网，仅供演示用，请勿用于商业和其他非法用途。如果侵犯了您的权益请与我们联系QQ:729038198，我们将在24小时内删除。