《主要组织相容性抗原　》
《主要组织相容性抗原　》
（1）概念是：主要组织相容性抗原基因复合体的简写，是存在于脊椎动物某一染体上编码主要主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因复合体，这一基因复合体就称为“MHC”。
（2）MHC具有重要的免疫生物学意义
① 与移植排斥有关；
② 直接参与抗原提呈细胞(APC)对内源性或外源性抗原的处理和加工；
③ 在T细胞抗原受体(TCR)特异性识别APC提呈的抗原肽过程中，必须同时识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子，才能产生T细胞激活的信号。
各种动物MHC的作用基本相似，包括：
① MHC编码的抗原广泛分布于淋巴细胞和其他有核细胞的表面。
② 与同种内移植排斥有关，也是刺激混合淋巴细胞反应（MLR）和移植物抗宿主反应（GVHR）的主要刺激抗原。
③ 控制机体对抗原的免疫应答或免疫抑制，以及免疫活性细胞之间相互作用。
④ 编码补体系统中的某些组分。④MHC中某些抗原出现的频率与对某些疾病的易感性有关。
（3）MHC的组成
① 小鼠的MHC—H-2复合体
1936年Gorer在鉴定近交系小鼠血型抗原时发现小鼠主要组织相容性抗原。1948年 Gorer 和 Snell 又确定了表达 H-2 抗原的基因存在于第17对染体短臂上。H-2复合体由彼此独立又紧密连锁的一些基因位点组成，包括K、I、S、L、D等几个亚区，可分为三类：
I类基因：即H-2K、H-2D和H-2L基因，各含20个以上的复等位基因，决定排斥反应是否发生。
II类基因（免疫应答基因，immune response gene，Ir基因）：指I区基因，包括I-A和I-E等。Benacerraf等通过实验证明，II类基因与免疫应答和免疫调节有关，它所编码的产物称为I区相关抗原（I region-associated antigen ）或免疫相关抗原。
Ⅲ类基因：指H-2S区的基因，包括C4、C2、Bf基因等。
② 人类的MHC—HLA
人类主要组织相容性抗原常称为人类白细胞抗原（HLA）。
人类的MHC，即编码HLA的基因，称为HLA复合体，与小鼠H-2为同源结构，定位于第6号染体短臂。
HLA复合体占人体整个基因组的1/3000，DNA片段长度约3000~4000kb。HLA复合体中约有100个座位，按其编码产物的结构、表达方式、组织分布与功能可将这些基因分为三类：
HLA-Ⅰ类基因：在I类基因区内，存在多达31个I类基因座位，已识别并命名的有8个基因，其中HLA-A、HLA-B、HLA-C为经典的HLA-Ⅰ类基因。
HLA-Ⅱ类基因：在Ⅱ类基因区包括约30个基因座位，经典的Ⅱ类基因一般指HIA-DR、DP 和DQ，它们编码的产物均为双肽链（α、β）分子。
HLA-Ⅲ类基因：现已发现HLA—Ⅲ类基因区至少有36个基因座位。其中C2、C4A、C4B、Bf座位编码相应的补体成分，另外包括21羟化酶基因（CYP21A、B）、肿瘤坏死因子基因（TNFA、B）以及热休克蛋白70（ heat shock protein70，HSP70）基因等。
非HLA基因：近年来，还发现了一些位于Ⅱ类基因区的新基因座位，其中部分基因的产物及功能已清楚，它们包括：
A.肽链转运蛋白基因（即TAPl和TAP2），它们的产物与细胞内的肽转运有关，已被命名为抗原处理相关的转运蛋白（TAP）或抗原肽链转运肽（transporter of antigen peptide）。
B.蛋白酶体相关基因（proteasome-related gene）即LMP2和LMP7，其产物参与内源性抗原处理和递呈，已被命名为低分子量多肽（LMP）或巨大多功能蛋白酶。
（4）HLA 复合体的遗传特征
① 单体型遗传方式：
HLA复合体是一组紧密连锁的基因。这些连锁在一条染体上的HLA上等位基因的组合称为单体型。单体型遗传指连锁在一条染体上的等位基因很少发生同源染体间的交换，在遗传过程中， HLA 单体型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。
人是二倍体生物，每一细胞均有两个同源染体组，分别来自父母双方。当亲代遗传信息传给子代的时候，HLA单体型作为一个单位遗传下去。子女的HLA染体中，子女和父母之间的HLA总是有一半相同，也只能有一个单体型相同。在兄弟妹之间比较HLA单体型型别只会出现下列三种可能性：①两个单体型完全相同的机率为25％。②两个单体型完全不同的机率为25％。③有一个单体型相同的机率为50％。这一遗传特点可应用于器官移植中供者的选择和法医中的亲子鉴定。
② 多态性现象：
多态性——是指在一随机婚配的体中，染体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码二种以上的产物。 HLA 的多态性现象乃由于下列原因所致：复等位基因（multiple alleles）——由于体中的突变，同一座位的基因系列称为复等位基因。HLA复合体的每一座位均存在为数众多的复等位基因，这是HLA高度多态性的最主要原因。由于各个座位基因
组合是随机的，故人中HLA的基因型可达108之多。
共显性（codominance）——1对等位基因同为显性，称为共显性。HLA复合体中每一对等位基因均为共显性。共显性大大增加了人中HLA表型的多样化，达到107数量级。
③ 连锁不平衡
HLA多基因座位组成单体型时，连锁的基因不是随机组合在一起的，而是某些基因总是较经常在一起出现，而另一些又较少地在一起出现。这种单体型基因非随机分布的现象称为连锁不平衡。例如，在北欧白人中HLA-A1和HLA-B8频率分别为0.17和0.11。若随机组合，则单体型A1-B8的预期频率应为0.17×0.11=0.019 。但实际所测得的A1-B8单体型频率是0.088，即A1-B8处于连锁不平衡。实测频率与预期频率间的差值（△=0.088－0.019=0.069）为连锁不平衡参数。连锁不平衡如何产生，并如何维持，人们尚不清楚，推测可能与自然选择有关，提示某个单体型有利于生存，但尚需深入探讨。
基因多态性多态性与连锁不平衡以一对矛盾形式在体中存在。多态性使体中的个体保持其个体特异性以相互区别，连锁不平衡则造成某些个体间的相似甚至完全相同。
（5） MHC抗原系统
MHC分子的基本功能是结合递呈抗原以供T细胞识别。这个过程的基本方式是细胞由它自己少量的蛋白质和入侵生物的蛋白质制造的分子复合体表达在细胞表面，以供免疫细胞识别。1987年Bjorhman等首先借助X射线晶体衍射技术弄清了HLA-A2分子的立体结构。之后，又对HLA-AW68、HLA-B27及H-2Kb分子的X射线晶体结构进行了分析，对HLA-Ⅱ类分子结构的研究也取得进展，从而为解释这些分子的生物学功能及MHC限制性现象提供了有力的依据。
① MHC-Ⅰ类分子
③ MHC 分子的组织分布
MHC-Ⅰ类分子：广泛分布于体内各种有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。成熟的红细胞一般不表达MHC抗原，但某些特殊血型的红细胞也能检出I类抗原。不同的组织细胞表达I类抗原的密度也各不相同。外周血白细胞和淋巴结、脾脏淋巴细胞所表达的I类抗原量最多，其次为肝、肾、皮肤、主动脉和肌肉细胞。神经细胞和成熟的滋养层细胞不表达I类抗原。
MHC-Ⅱ类分子：主要表达在某些免疫细胞表面，如B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞、激活的T细胞等：内皮细胞和某些组织的上皮细胞也可检出MHC-Ⅱ类抗原。在不同类型细胞或同一类细胞的不同分化阶段，各种Ⅱ类抗原的表达情况也各异。
MHC-Ⅰ、Ⅱ类抗原主要分布在细胞表面，但也可能出现于体液中，血清、尿液、唾液、精液及乳汁中均已检出游离的MHC-Ⅰ、Ⅱ类抗原。MHC-Ⅲ类抗原一般指几种补体成分，它们均分布于血清中。
（6）MHC的功能
① MHC抗原作为代表个体特异性的主要组织抗原，在排斥反应中起关键作用。
② 约束免疫细胞间相互作用：只有具有同一MHC表型的免疫细胞间才能有效地相互作用，即MHC限制性。巨噬细胞（MΦ）与Th细胞间的相互作用受MHC-Ⅱ类分子的限制，即Th只能被具有相同MHC-Ⅱ类分子的抗原递呈细胞所激活。外来抗原进入机体，被MΦ摄取、处理，然后抗原的关键性片段以配位与MΦ内 MHC-Ⅱ类分子的肽结合区形成复合物，后者转运至MΦ膜表面。TCR识别并结合抗原片段的表位以及MHC-Ⅱ类分子α2、β2功能区的非多
态性决定簇，由此启动免疫应答。因此，只有MHC-Ⅱ类抗原阳性的APC（如单核／巨噬细胞、树突状细胞等）才能将抗原递呈给CD4+T 细胞，且APC表面MHC-Ⅱ类分子密度与其抗原递呈能力呈正相关。Tc细胞与病毒感染的靶细胞间相互作用受MHC-I类抗原的限制。Tc细胞TCR联合识别靶细胞表面的病毒抗原及MHC-I类分子α1和α2功能区的多态性决定簇。同时，Tc细胞表面的CD8分子识别I类分子α3区的非多态性决定簇。一种例外的情况是，Tc细胞对同种异体靶细胞的杀伤作用不受自身MHC的约束。
③ 参与对抗原的加工处理：有两种蛋白参与MHC-I类分子对细胞内抗原的递呈，即大的多功能蛋白酶（LMP）及抗原肽转运蛋白（TAP）。这两种蛋白的基因与MHC-Ⅱ类基因紧密连锁于lkb DNA序列中。LMP是细胞原浆中的分子集团（1500kD），由许多低分子蛋白聚合而成，具有蛋白水解酶的性质，能参与各种蛋白基质的降解。该分子集团中有多个催化位点，可使同一基质蛋白同步产生多种适合 MHC-I类分子结合的肽段，例如具有疏水性羧基末端的9肽。TAP是内质网上的异源性二聚体，由TAP-1及TAP-2基因编码，其功能是将胞浆中LMP加工后的抗原片段转运至内质网，并在内质网腔内组装免疫原性多肽—MHC-I类分子复合体。与抗原肽结合的 MHC-I类分子其稳定性增加。LMP及TAP均具多态性，在不同个体中LMP有不同的蛋白结合位点，催化水解的位点不同，产生的肽段及抗原决定簇也不同。TAP
的多态性能使不同的肽转运至内质网内。因此，不同个体的 MHC-I类分子对同一大分子递呈的抗原片段可不同，从而使不同机体对同一抗原的免疫应答可表现出个体差异，或产生保护性免疫，或产生免疫耐受，或有自身免疫倾向，或表现出MHC相关疾病。
④ 参与对免疫应答的遗传控制：机体对某种抗原物质是否产生应答以及这种应答的强弱是受遗传控制的。Benacerraf 首先证实豚鼠和小鼠对人工合成抗原的免疫应答能力受单个常染体显性基因的控制，并将这种控制免疫应答的基因称为Ir基因。其后证实，Ir基因位于小鼠H-2 I区内。随着研究工作的不断深入，对Ir基因的认识已逐渐扩展：首先，已发现Ⅱ类基因区内还存在着所谓免疫抑制基因（Is基因），它控制Ts细胞对免疫应答的抑制性调节功能；其次，有证据表明，某些I类基因也参与对免疫应答的遗传控制。
⑤ 参与免疫调节：MHC分子可参与抗原递呈并制约免疫细胞间的相互作用，Ir基因可控制免疫应答的发生及其强度，这表明MHC在多个方面参与了免疫调节。此外还发现，非T细胞在体外能诱导自身T细胞发生增殖反应，称为自身混合淋巴细胞反应（AMLR）。在AMLR中非T 细胞表面的刺激决定簇是MHC-DQ抗原。自身反应性T细胞激活后可表达MHC-DR抗原，后者又可作为刺激决定簇激活某些T细胞。一般认为，AMLR代表体内免疫细胞间的一种调节机制，有助于维持免疫自稳，故MHC-Ⅱ类分子通过诱发AMLR而参与免疫调节。