（一）项目立项依据、研究内容和研究意义
低出生体重(Low birth weight，LBW)指出生时体重小于2500克的活产新生儿，造成LBW 的原因有两个，即早产(preterm delivery)和胎儿宫内发育迟缓(intrauterine growth restriction，IUGR)或胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)。因此按出生体重和胎龄可将LBW分为：早产低出生体重(premature low birth weight，PLBW)，即出生体重<2500克，28周<；胎龄<37周；足月低出生体重(mature low birth weight，MLBW)，即出生体重<2500克，37周<；胎龄<42周。
全世界LBW的发生率不等，介于7.6%～25%[1, 2]，在我国介于5.87%～11.8％，其中MLBW 占61.2%[3]。LBW对健康的危害涉及整个生命过程，在围产期易增加新生儿死亡，在儿童期与青春期使机体和神经系统发育不良、学习困难、智商较正常儿童低，在成年期可导致高血压、糖尿病和冠心病等发病的危险性升高[4]。因此，LBW已作为评价妇幼保健和营养状况、社会经济发展水平、反映婴儿生存状况、预测儿童期生长发育和成年期疾病的一个重要独立指标受到人们的普遍关注。
低出生体重的发生是遗传和环境因素共同作用的结果。然而，以往的研究多侧重于母体的营养因素、孕期宫内感染、社会经济状况、生活习惯等因素的影响，近些年来人们开始关注孕期对环境污染物的暴露、遗传因素对低出生体重的影响以及这些因素对低出生体重的交互作用的研究，特别是针对孕期被动吸烟或暴露环境香烟烟雾与代谢酶基因多态性与低出生体重关系的研究开展得较多。
被动吸烟(passive smoking)是指不吸烟者，一周中有一天以上吸入吸烟者呼出的烟雾及卷烟头自燃所产生的烟雾，该烟雾被称为环境香烟烟雾(environmental tobacco smoke，ETS)[5]。ETS的成分非常复杂，主要由侧流烟雾和主流烟雾构成。侧流烟雾由于没有通过烟卷本身和过滤嘴的滤过作用，其物质的毒性会更强，目前已鉴定出4000多种物质，主要是刺激性气体和致癌焦油颗粒物的混合物[5]。其中有些具有生殖毒性，如尼古丁和CO可刺激神经末梢释放儿茶酚胺促进子宫肌肉及血管收缩，导致子宫缺血，影响胎儿生长发育[6]。研究表明孕妇在孕期暴露ETS可以使其新生儿的体重降低28～189克[7, 8]，使新生儿发生LBW的危险性增加1.51～4倍不等[9-13]。
ETS作为外源性化学物，进入人体后可经代谢活化酶(Ⅰ相代谢酶)，主要如细胞素P450家族(Cytochrome P450，CYP450)，将其活化成对机体有毒性的中间体，然后再由代谢解毒酶(Ⅱ相代谢酶)，主要包括谷胱甘肽-S-转移酶(glutathione-S-transferase，GST)和N-乙酰化转移酶(arylamine N-acetyltransferase，NAT)，将其催化成亲水物质排出体外，然而外源性化学物在体内的代谢途径和转归与两类代谢酶的活性水平及彼此的平衡关系密切关联，不同个体之间代谢酶活性的差异导致个体发病易感性的差异。研究表明代谢酶基因存在多态性，某些基因多态性可导致酶活性的改变。据此，近些年来国内外开展了系列有关环氧化物水解酶1 基因( EPHX1)、谷胱甘肽转移酶theta1 基因(GSTT1)、谷胱甘肽转移酶M1基因(GSTM1)、对氧磷酶2基因(PON2 148)、细胞素P450ⅡE1基因(CYP2E1)多态性与LBW关系的研究[14-20]，结果发现：基因GSTT1、基因GSTM1、EPHX1的his139Arg/Arg139基因型、
CYP2E1基因多态位点和PON2 148基因多态位点与LBW有关联；EPHX1与GSTT1、GSTM1之间和CYP1A1与GSTT1之间存在对LBW的交互作用，EPHX1、GSTT1和CYP1A1与ETS暴露之间存在对LBW的交互作用。
被动吸烟或暴露ETS引起LBW的可能机制是：经呼吸进入机体的ETS，首先经母体的Ⅰ相代谢酶和Ⅱ相代谢酶的代谢、转化、降解为亲水物质排出体外。然而，由于代谢酶基因存在多态性导致酶活性的改变，致使ETS中有毒物质不能得到代谢、转化、降解，这些有毒物质可对胎盘产生毒性作用，破坏它的结构和功能，影响向胎儿供养而导致LBW的发生；另外这些有毒物质也可通过胎盘，经脐带血进入胎儿体内产生直接作用，影响其生长发育造
成LBW。但是这些有毒物质也有可能被胎儿的Ⅰ相代谢酶和Ⅱ相代谢酶的代谢、转化、降解为亲水物质排出体外。因此，胎儿体内代谢酶基因多态性的存在导致酶活性的改变，致使ETS中有毒物质在胎儿体内不能得到代谢、转化、降解，而产生直接毒性。(见图1)
图1 孕妇体内ETS代谢途径与导致LBW的可能机制母体
经过多年的研究，被动吸烟与LBW结局的关系已取得一些进展，但其中也存在不少问题有待于进一步探索。其一，在评价代谢酶基因多态性间、以及与被动吸烟对LBW的影响时，要么采集母亲血为检测样本，反映母体的代谢酶基因多态性对LBW的影响；要么采集脐带血为检测样本，反映胎儿的代谢酶基因多态性对LBW的影响。这样很难评价母亲和胎儿之间的代谢酶基因多态性是否存在交互作用。其二，在评价被动吸烟、代谢酶基因多态性对LBW的交互作用时，只作了基因-基因、基因-被动吸烟间两因素的交互作用，而基因-基因-被动吸烟间三因素或以上是否存在交互作用尚未开展。此外有研究报道CYP450、GSTT1和GSTM1基因的多态性与芳香烃溶剂暴露之间对新生儿出生身长的影响存在交互作用[21]。被动吸烟和代谢酶基因多态性与不同类型低出生体重的关系怎样，国内外类似研究未见报道。最后，大多研究中被动吸烟的测量都是基于问卷调查，属于主观测量，其真实性和可靠性存在较大问题。它反映的是外暴露情况，不能很好的评价母体或胎儿的内暴露水平。而血液等体液中的可替宁，作为ETS中主要成分尼古丁经CYP2A6的中间代谢产物，可以精确测量[22, 23]。一方面它可以反映CYP2A6的活性，另一方面可以反映被动吸烟的内暴露情况，在今后的研究中应该加以应用。
鉴于Ⅰ相代谢酶CYP2A6是尼古丁的主要代谢酶[22]，Ⅱ相代谢酶GSTT1和GSTM1基因
在华南地区人的变异率比较高[24]，其多态性与LBW的发生有关[14, 17, 18]，结合既往研究中存在的
不足之处。本研究计划采用病例对照研究设计，调查不同类型低出生体重儿和正常出生体重儿母亲在孕期的被动吸烟情况、同时测量母亲和胎儿的CYP2A6、GSTT1和GSTM1基因多态性、母亲血和脐带血可替宁水平，通过分析这些因素的相互关系和，以期了解被动吸烟、母亲和胎儿的CYP2A6、GSTT1和GSTM1基因多态性对母亲血、脐带血可替宁水平和不同类型低出生体重的影响，以及被动吸烟、母亲和胎儿的CYP2A6、GSTT1和GSTM1基因多态性间对不同类型低出生体重交互作用。研究结果有助于探索被动吸烟引起LBW发生的可能机制，为制定孕期妇女被动吸烟的干预措施提供参考依据，对促进优生优育和提高人口素质有重要意义。
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（二）研究目标、创新性和可行性
2.1研究目标
通过调查足月低出生体重儿母亲在孕期的被动吸烟情况、母亲与胎儿CYP2A6和GSTT1的基因多态性、母亲血和脐带血可替宁水平，以及它们之间的关联性，以期了解被动吸烟、母亲与胎儿CYP2A6和GSTT1基因多态性对母亲血、脐带血可替宁水平和足月低出生体重的影响，以及被动吸烟、母亲与胎儿
CYP2A6和GSTT1基因多态性间对足月低出生体重的交互作用。并通过分析这些变量之间的相互关系和，进一步探讨被动吸烟引起低出生体重的可能机制。
2.2 本项目的特和创新之处
本课题的特和创新之处在于：⑴通过足月低出生体重儿，来评价被动吸烟、CYP2A6和GSTT1基因多态性对它们的主效应，以及被动吸烟-基因多态性-基因多态型三因素的交互作用；⑵通过综合分析被动吸烟、母亲CYP2A6和GSTT1基因多态性、胎儿CYP2A6和GSTT1基因多态性、母亲血和脐带血可替宁水平与足月低出生体重等多个因素之间的关系，来探讨被动吸烟暴露引起低出生体重的可能的机制。
2.3开展本项目的可行性
本次研究思路清晰，切合实际，有充足的调查对象，在保健医生的协助下，调查对象依从性好，能确保样品的采集；本课题组成员有经验丰富的流行病学、卫生统计学、实验室检验专家组成，工作经验丰富，所需技术娴熟；课题承担单位和合作单位具有良好的科研合作基础，其技术力量和经验能够确保课题的顺利进行；项目负责人曾从事多年吸烟及被动吸烟的研究，并有多篇相关论文发表，熟悉研究项目的内容和方法。
综合上述分析，本项目的研究方案是完全可行，且能够实现的。
表5  研究内容及技术路线
1. 项目的研究内容及拟解决的关键问题