肿瘤体积对Ⅰ期非小细胞肺癌术后患者预后预测价值的研究
目的 探讨肿瘤体积预测Ⅰ期非小细胞肺癌根治术后患者预后的价值。 方法 回顾性分析2007年1月～2010年12月收入中山大学肿瘤防治中心并接受根治性手术、术后病理为Ⅰ期非小细胞肺癌患者203例，比较肿瘤体积<8.35 cm3和肿瘤体积≥8.35 cm3两组患者的总生存率和无病生存期，并纳入COX多因素分析。 结果 两组在性别、吸烟、病理类型、病理分期、分化程度、支气管壁侵犯方面比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。在多因素分析中，肿瘤体积是Ⅰ期非小细胞肺癌预后一个独立的预测因子（HR=2.972，95%CI：1.566～5.637，P < 0.01）。生存分析结果显示肿瘤体积<8.35 cm3患者5年总生存率为88.5%，肿瘤体积≥8.35cm3患者5年OS为74.0%（P < 0.01）。肿瘤体积<8.35 cm3预示更长的无病生存期（P < 0.01）。 结论 肿瘤体积是Ⅰ期非小细胞肺癌OS和PFS的独立预测因素，术前CT测定肿瘤体积有助于评估患者的预后。
[Abstract] Objective To investigate the value of tumor volume in predicting the prognosis of patients with stage I non-small cell lung cancer （NSCLC） after radical surgery. Methods Two hundred and Three patients with radical surgery and postoperative pathology was stage
Ⅰ NSCLC from January 2007 to December 2010 in Sun Yat-sen University Cancer Center was retrospectively reviewed. The overall survival and disease-free survival in patients were compared between tumor volume <8.35 cm3 and tumor volume ≥8.35 cm3 through COX multivariate analysis. Results There were significant differences between the two groups in terms of characteristics of sex， smoking history， histological type， pathological stage， degree of differentiation and bronchial wall invasion （P < 0.05）. In multivariate analysis， tumor volume was an independent predictor for the prognosis of stage I NSCLC （HR=2.972， 95% CI：1.566-5.637， P < 0.01）. Survival analysis showed that the 5 year overall survival rates （OS） was 88.5% and 74% in tumor volume <8.35 cm3 group and tumor volume ≥8.35 cm3 （P < 0.01） respectively. Tumor volume <8.35 cm3 indicated a longer progress-free survival （P < 0.01）. Conclusion Tumor volume is an independent predictor of OS and PFS in stage I NSCLC. Preoperative CT measurement of tumor volume helps to assess the prognosis of patients.
[Key words] Tumor volume； StageⅠnon-small cell lung cancer； Prognosis
肺癌的發病率与死亡率之高，在全球范围内造成众多公共卫生问题[1-2]。在Ⅰ期非小细胞肺癌（NSCLC）的中，手术根治性切除是最佳选择。近年来在NSCLC的生物学研究和新的方法方面取得了进展，Ⅰ期NSCLC的5年生存率差强人意，仍有部分患者术后出现复发或转移[3]。究其原因，这些患者在术前可能已发生隐匿性微转移[4]。因此，这部分患者需要进行更加积极的随访及。如何筛选出这部分患者，是当前的研究热点之一。关于NSCLC预后因子的研究有很多，目前TNM分期系统是肺癌预后最主要的评价标准，而肿瘤最大直径在Ⅰ期肺癌的分期中起主导作用。然而，在不规则形状的肿瘤中，肿瘤直径仅仅描述肿瘤其中一个维度，不能很好地反映肿瘤的实际大小。随着影像诊断技术的发展，计算机软件已经能对肿瘤的体积进行精确测量。既往研究发现在中晚期非手术的肿瘤患者中，肿瘤体积是患者预后的独立预测因子[5-7]。本研究拟探讨肿瘤体积在Ⅰ期NSCLC根治切除术后患者预后的预测价值。1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析从2007年1月～2010年12月收入中山大学肿瘤防治中心并接受根治性手术、术后病理为Ⅰ期非小细胞肺癌患者203例，其中男117例，女86例，年龄29～82岁，中位年龄60
岁；病理类型中，腺癌151例（74.4%），鳞癌32例（15.8%），其他类型肿瘤20例（9.9%）；46例患者行表皮生长因子受体（EGFR）检测，其中野生型16例（34.78%），突变型30例（65.22%）；术后接受辅助化疗者35例（17.2%），未接受辅助化疗者168例（82.2%）。纳入标准：①接受肺癌根治术的患者；②术后病理证实为Ⅰ期NSCLC；③术前完善胸部CT扫描能用于测算体积者。排除标准：①支气管残端阳性；②术前接受新辅助；③合并第二原发癌；④同一肺叶内伴有两个或以上不相邻肿瘤病灶；⑤合并阻塞性炎症无法准确辨别肿瘤形态者。所有患者均接受标准开胸肺癌根治术手术或胸腔镜辅助下肺癌根治术，术后病理诊断参照2004年世界卫生组织（WHO）发布的肿瘤病理分型[8]，分期参照IASLC第8版NSCLC分期系统重新定义[9]。本研究经医院医学伦理委员会通过，患者知情同意并签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 测定方法 通过患者的CT资料测算肿瘤体积，在肺窗（level-500 HU，width 1500 HU）上勾勒出肿瘤边界，应用PHILIPS Intelli Space Portal v5.0.2.40009软件计算肿瘤体积，CT薄层扫描层厚1.25 mm。
1.2.2 随访及观察指标 患者接受根治术后每隔3～4个月随访2年，随后每隔6个月随访3年，5年后每年随访1次。通过门诊及电话定期随访患者，随访截止时间为2016年1月1日，随访率为92%。研究指标主要为5年总生存率（overall survival，OS），次要指标为无病生存期（progression-free survival，PFS），PFS的定义为从手术日期到影像学提示疾病进展的时间或随访截止时间。
1.3 统计学方法
采用SPSS 20.0对所得数据进行统计学分析，采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）选择诊断界限值，采用χ2检验，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-Rank检验；多因素分析采用COX风险回归模型，自变量筛选方法采用Forward：LR法，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 ROC曲线法确定界值
首先通过绘制ROC曲线，研究肿瘤体积与患者预后的关系，计算约登指数，确定最佳cut-off
值为8.34875，其敏感度和特异度分别是0.628和0.712，线下面积AUC为0.674（P < 0.01）（图1）。根据cut-off值将肿瘤体积分为< 8.35cm3和≥ 8.35cm3两组，并分析该分组与临床、病理特征的关系。
2.2 多因素COX回归分析
本研究根据cut-off值将患者分为两组，130例患者被归入小体积组（< 8.35 cm3），73例患者被归入大体积组（≥ 8.35 cm3）。两组在性别、吸烟、病理类型、病理分期、分化程度、支气管壁侵犯方面比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。而肿瘤体积与年龄、胸膜侵犯、EGFR突变情况差异无统计学意义。随后，以年龄、性别、吸烟状况、侵犯胸膜、侵犯支气管壁、病理类型、病理分期、分化程度、肿瘤体积等作为自变量，患者的预后状态为因变量（0=存活，1=死亡），进行多因素COX回归分析，分析影响患者预后的因素。见表1。
吸烟、年龄、病理类型、侵犯胸膜、肿瘤体积均对患者的预后有影响。吸烟史、年龄≥60岁、侵犯胸膜、肿瘤体积≥ 8.35 cm3、病理类型为非腺癌、非鳞癌的患者预后差，鳞癌、腺癌患者预后比其他病理类型患者预后好，Ⅰ期肺癌中，鳞癌预后最佳。支气管壁侵犯、辅助化疗、分化程度、病理分期对患者预后无显著预测效果。见表2。
2.3 体积分组对OS及PFS的预测作用。
以肿瘤体积大小为自变量，5年OS以及PFS为因变量绘制Kaplan-Meier生存曲线，结果提示，肿瘤体积< 8.35 cm3的患者5年OS为88.5%，明显高于肿瘤体积≥ 8.35 cm3组的74%（P < 0.01）。肿瘤体积< 8.35 cm3的患者PFS显著高于肿瘤体积 ≥ 8.35 cm3组（P < 0.01）（见图2）。
3 讨论
肿瘤的恶性程度与肿瘤倍增时间高度相关，肿瘤生长速度越快，患者的预后越差。由于肿瘤生长形态并非趋于规则形状，相同的直径也可能出现体积差异很大的情况，因此，肿瘤的体积更能反映机体的肿瘤负荷[10]。目前无简便方法对体积进行测量，在临床上多数以最大直径对肿瘤进行评价[11]。近年来影像诊断技术及高清设备的发展，使得计算机软件能准确测定肿瘤体积[6]，并逐渐广泛应用于评价肿瘤手术[12]、放射[13]、化学[14]的效果，更有学者通过测定肿瘤代谢体积来对肿瘤进行评价[15]。如Kim、Yoo等[16-17]通过PET-CT显像测量肺癌的葡萄糖代谢体积，按代谢水平分层分析，提示肿瘤代谢体积与肿瘤转移、复发相关。在肿瘤过程中，肿瘤代谢体积缩小程度也与早期预后密切相关[18]。
目前对于Ⅰ期肺癌的患者研究较少，本研究探讨经CT扫描重建测量肿瘤体积对Ⅰ期NSCLC术后预后预测价值。
本研究将可能影响预后的因素引入多因素分析，其中年龄、吸烟情况、病理类型、脏层胸膜侵犯、肿瘤体积等都被视为OS的独立影响因子。对于PFS而言，被COX风险比例模型保留的仅仅为吸烟情况、脏层胸膜侵犯以及肿瘤体积。在既往研究中，病理分期被认为是影响NSCLC生存与预后的独立影响因子[19-20]，在本研究提示病理分期对预后没有显著性影响，推测原因：一方面由于病例数较少，且本次研究病例中Ⅰb期患者占很大比例（70.4%），可能影响病理分期的预测效能；另一方面，在多因素分析中，Ⅰ期肺癌的病理分期与脏层胸膜侵犯、肿瘤直径有直接关联，而肿瘤直径也与肿瘤体积高度相关，从而导致病理分期被COX风险比例模型所排除。而肿瘤体积在多因素分析中被保留，提示肿瘤体积在患者预后中起非常重要的作用。国外也曾有放疗机构进行肺癌体积与预后关系的前瞻性多中心临床研究（trans-tasman radiation oncology Group 99-05），该研究共纳入509例Ⅰ～Ⅲ期患者，探索肿瘤体积在放療患者中是否独立于T和N分期的预后因素。该研究认为较大的原发肿瘤体积是影响短期生存（18个月内）的独立因素，而远期OS的预测价值不优于当时的TNM分期系统（第6版TNM分期）[13]。该研究虽然有一定局限性，比如非手术患者无法提
供准确的病理分期，但作为大型的多中心前瞻性研究，其结论有理有据，证明体积是独立于TNM分期的短期预后影响因素。本研究是一項回顾性研究，也有一定的局限性，且病例数不足，难以进行亚组分层分析，未来需要扩充病例数以及其他分期的病例更进一步研究。总而言之，肿瘤体积是Ⅰ期NSCLC OS和PFS的独立性风险因素，肿瘤体积能为Ⅰ期NSCLC根治术患者的预后提供较准确的预测价值，因此术前通过CT测定肿瘤体积，有助于临床医生更准确地筛选高危患者，进行更积极的干预。
[参考文献]
[1] Siegel RL，Miller KD，Jemal A. Cancer statistics for Hispanics/Latinos [J]. CA Cancer J Clin，2015，65（6）：457-480.
[2] 姚晓军，刘伦旭.肺癌的流行病学及现状[J].现代肿瘤医学，2014，22（8）：1982-1986.
os是什么意思肿瘤
[3] Goldstraw P，Crowley J，Chansky K，et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project：proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming（sevent
h）edition of the TNM Classification of malignant tumours [J]. J Thorac Oncol，2007，2（8）：706-714.
[4] 罗斌，田建辉，刘嘉湘.循环肿瘤细胞免疫逃逸的研究进展[J].中华肿瘤防治杂志，2015，22（23）：1856-1860.
[5] Koo TR，Moon SH，Lim YJ，et al. The effect of tumor volume and its change on survival in stage Ⅲ non-small cell lung cancer treated with definitive concurrent chemoradiotherapy [J]. Radiation oncology，2014，9（1）：283.
[6] 马高，许晓泉，胡昊，等.基于MR图像的原发肿瘤体积测量与鼻咽癌2008分期的相关性研究[J].南京医科大学学报：自然科学版，2017，27（4）：504-507.
[7] Lin CS，de Oliveira Santos AB，Silva EL，等.肿瘤体积作为口腔鳞癌患者较低生存率的独立预测因素[J].中国口腔颌面外科杂志，2017，14（3）：285.