贝伐珠单抗联合化疗难治性实体瘤的疗效和安全性
作者：翁成荫等
来源：《中国医学创新》2014年第12期
        【摘要】 目的：研究含安维汀的联合化疗方案在晚期难治性实体瘤中的疗效及安全性。方法：2011年10月-2012年9月，53例晚期实体肿瘤患者接受安维汀联合化疗方案。安维汀用法为7.5 mg/kg静滴，d1；依据肿瘤类型和既往史选择化疗方案。所有方案均以3周为一周期。结果：53例晚期实体肿瘤患者随访1～12个月，在50例可评价病例中，PR23例、SD18例、PD9例，有效率为46.0%，疾病控制率为82.0%；中位无疾病进展时间（PFS）为5.4个月（95%CI：3.704～6.913个月），中位生存时间（OS）为10.9个月（95%CI：9.255～14.830个月）。常见毒副反应为：骨髓抑制、疲劳或乏力、腹泻和腹痛、高血压等，3～4级毒副反应以中性粒细胞减少16.0%（8/50），腹泻12.0%（6/50），疲乏10.0%（5/50），高血压8.0%（4/50）为主。严重不良反应累积发生率为20.0%（10/50），最常见的为肺炎和腹痛，室上性心动过速分别均为4.0%（2/50）。脱水、腹泻、粒缺性发热、败血症为2.0%（1/50）。结论：贝伐单抗联合不同化疗方案既往多次化疗的难治性晚期实体肿瘤安全有效。
        【关键词】 贝伐珠单抗； 难治性实体肿瘤； 化疗； 抗血管生成
        The Clinical Observation of Bevacizumab Combined with Chemotherapy for Refractory Advanced Solid Tumors/LI Bao-xiu，CAO Xiao-fei，WENG Cheng-yin，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（12）：031-034
        【Abstract】 Objective：To determine the safety and efficacy of bevacizumab in combination with different chemotherapy regimens for second-line and second-line above treatment of refractory advanced solid tumors. Method：From October 2011 to september 2012， fifty three patients were enrolled. The dose of bevacizumab was 7.5 mg/kg ，iv drip，d1. The chemotherapy regimens were chosen depending on the type of tumor and the past medical history. All the plans with 3 weeks for a cycle. Result： 53 patients with advanced solid tumors were followed up for 1 - 12 months， 50 cases could be evaluated： PR were 23 cases， SD were 18 cases， PD were 9 cases， the effective rate was 46.0%， the disease control rates was 82.0%； PFS was 5.4 months （95% CI： 3.704 - 6.913 months）， OS was 10.9 months （95% CI： 9.255 - 14.830 months）.The
common adverse reaction were： the bone marrow suppression， fatigue， diarrhea and abdominal pain， hypertension， etc.； 3 - 4 adverse reaction were： neutropenia 16.0% （8/50）， diarrhea 12.0% （6/50）， fatigue 10.0% （5/50）， hypertension， 8.0% （4/50）.The cumulative incidence of serious adverse events was 20.0% （10/50）， the most common for pneumonia and abdominal pain， SVT were 4.0% （2/50） respectively； dehydration， diarrhea， lack of sexual fever， sepsis were 2.0% （1/50） respectively. Conclusion： Bevacizumab in combination with different chemotherapy regimen in treatment for late refractory solid tumors is safe and effective.
        【Key words】 Bevacizumab； Refractory advanced solid tumors； Chemotherapy； Anti-angiogenesis
        First-author’s address： The First People’s Hospital Affiliated Guangzhou Medical University，Guangzhou 510180，China
        doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.12.011
        贝伐珠单抗（bevacizumab，安维汀®）是一种新型血管生成抑制剂，通过与血管内皮生长因子（VEGF）特异性结合，阻止其与受体相互作用，发挥对肿瘤血管的多种作用从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移[1]。安维汀已经于2004年及2005年分别在美国及欧盟批准用于晚期结直肠癌，国外随后进行了多种晚期实体瘤的临床试验均取得了较好的效果[2]。在我国，安维汀联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗于2010年2月才批准用于转移性结直肠癌患者的[3]。安维汀联合化疗其他类型实体瘤的研究鲜见报道。本文研究安维汀联合化疗难治性实体瘤的疗效和安全性。
        自2010年2月安维汀获得中国国家食品药品监督管理局批准在中国上市以来，本科2011年10月-2012年9月，应用安维汀联合化疗晚期恶性肿瘤53例，效果较好，现总结报告如下。
        1 资料与方法
        1.1 一般资料 2011年10月-2012年9月，53例晚期难治性实体肿瘤患者在本院肿瘤科接受安维汀联合化疗方案。其中48例至少接受过1个化疗方案或者分子靶向。53例均为经病理学或细胞学确诊的晚期实体瘤，有完整随访资料；经CT、MRI或者PET/CT等影像
证实的，且均有客观可测量病灶；血象、心肝肾等脏器功能正常，预计生存期>3个月。体力状况ECOG PS（performance status，PS）评分： PS：0～1分。其中男38例，女15例，年龄19～73岁，中位年龄53岁；ECOG PS评分0～1分的50例，2分及以上的3例；53例患者中，非鳞非小细胞肺癌9例，黑素瘤2例，结直肠癌17例，宫颈癌2例，乳腺癌5例，胃癌1例，胶质母细胞瘤3例，软组织肉瘤4例，输尿管癌2例，卵巢癌5例，肾透明细胞癌3例。既往接受化疗方案1种的28例，2种或者以上的20例，其余5例为初治的广泛转移患者。
        1.2 方法 安维汀用法为7.5 mg/kg静滴加入100 mL生理盐水缓慢静脉滴注，d1；并心电监测，每3周重复。首次静脉输注时间持续90 min。如果第1次输注耐受性良好，则第2次输注的时间缩短到60 min。依据肿瘤类型和既往史选择化疗方案。所有方案均以3周为一周期。化疗使用的方案包括：奥沙利铂/伊立替康+5-氟尿嘧啶/希罗达、雷替曲塞+奥沙利铂/伊立替康、紫杉类药物+蒽环药物，紫杉醇+卡铂、吉西他滨+顺铂、诺维本+顺铂、氮烯咪胺+顺铂等，3周重复。所有患者均签署知情同意书。1周期后评价毒性，2周期后评价疗效。持续安维汀的直至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应为止。
        1.3 疗效和毒副反应评价 疗效评价采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation crite
ria in solid tumors，RECIST），分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD）和进展（progressive disease，PD），CR+PR为有效（ORR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。记录无进展生存PFS（Progression-free survival及总生存OS（Overall survival，总生存期）。按照国际癌症中心（National Cancer Center， NCI）制定的抗肿瘤药物常见毒性分级标准分析不良反应。
        1.4 随访 所有病例随访方式包括复习病历：住院部或门诊记录、电话随访及信访，随访1年以上，患者死亡日期为截止日期。随访中断的作为删失。
        1.5 统计学处理 采用SPSS 12.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P
        2 结果
        2.1 近期疗效 入组患者有3例随访中断，50例可评价疗效。在53例患者中，48例接受2线及以上。在50例可评价病例中，PR 23例、SD 18例、PD 9例，ORR为46.0%，DCR
为82.0%。获得PR的患者分别为：结直肠癌9例、非小细胞肺癌4例、乳腺癌3例、卵巢癌3例；宫颈癌、软组织肉瘤、肾癌和胶质母细胞瘤各1例，疗效持续时间为2～4个月。既往接受过1个及以上化疗方案的患者48例，其中PR 20例、SD 23例、PD 5例，ORR41.7%，DCR为89.6%。
        2.2 远期疗效 随访至2013年10月，随访时间为2～25个月，中位随访时间为14个月。有5例患者未达终点，17例患者出现疾病进展，死亡35例，PFS为5.4个月（95%CI： 3.704os是什么意思肿瘤～6.913个月），OS为10.9个月，（95%CI： 9.255～14.830个月），见图1、图2。
        2.3 不良反应 50例患者共接受146程安维汀联合化疗方案，根据NCI制定的抗肿瘤药物常见毒性分级标准，安维汀联合化疗的常见不良反应包括骨髓抑制、疲劳或乏力、腹泻和腹痛、高血压。98.0%不良反应与安维汀及化疗药物相关。最常见的3～4级不良反应为中性粒细胞减少16.0%（8/50），腹泻12.0%（6/50），疲乏10.0%（5/50），高血压8.0%（4/50）；高血压发生的中位时间为31 d，降压后血压均可控制。严重不良反应累积发生率为20.0%（10/50），最常见的为肺炎和腹痛，室上性心动过速分别均为4.0%（2/50）。脱水，腹泻，粒缺性发热，败血症为2.0%（1/50）；蛋白尿少见，最严重
的药物不良反应如胃肠道穿孔，出血，肺出血/咯血，动脉血栓栓塞未见到。生活质量（QOL）改善者有23例（46.0%），QOL稳定者20例（40.0%），仅7例（14.0%）QOL下降。