NCCN指南—恶性黑素瘤2019.V1
恶性黑素瘤
2019.V1——2018.11.01
2019.v1版黑素瘤NCCN指南较2018.v3版的更新要点：
一、整体修改
1.指南的名称从黑素瘤改为皮肤黑素瘤
二、ME-1
1.修改脚注d：尚不推荐原发性皮肤黑素瘤的常规（基础）诊断性基因检测技术。这些较新的技术不应该代替标准的分期过程。（ME-2和ME-3同样修改）
2.修改脚注e：对于皮肤黑素瘤且没有疾病证据（NED）的患者，除非在需要指导系统或考虑进
行临床试验时，一般情况不推荐使用BRAF突变检测或原发病灶多基因监测。（ME-2和ME-3同样修改）
3.修改脚注g：即使这些患者的初始管理与无微卫星病灶的患者相似，但其随访应该更加频繁且次数与其复发风险相称。对于存在微卫星灶的患者，考虑行前哨淋巴结活检来，尤其是当它将可能影响后续的。这些患者的随访应更加频繁，与他们复发风险的增加相称。
4.修改脚注h：目前的诊断性标准仍未明确促纤维增生性黑素瘤的前哨淋巴结阳性概率和其诊断特征。推荐包括皮肤科医师的多学科会诊来进行肿瘤分期和制定方案。
对于有促纤维增生型黑素瘤的患者，发现阳性淋巴结的可能性仍然不确定，而且前哨淋巴结状态对预后的预测仍然不确定。不同研究结果的差异可能是源于对于定义单纯促纤维增生型黑素瘤的标准仍然不确定。由于这些研究的矛盾，对于单纯粗纤维增生型黑素瘤的患者进行前哨淋巴结活检仍然有争议。
三、ME-2
1.初步
◆IA期：广泛切除改为（1类推荐）
◆IB期：广泛切除（1类）伴前哨淋巴结活检（2B类）
2.修改脚注m：SLNB是一个重要的分期工具，但尚未显示可以改善所有患者的总生存期。前瞻性数据的亚分析表明SLNB阳性对于改善1.2-
3.5mm厚的黑素瘤患者的长期无转移生存相关，与初次检查即为1.2-3.5mm类似厚度且随后伴淋巴结转移的患者相比而言。
但是SLNB并没有被证实有提升疾病特异生存期（DSS）的作用，阳性的前哨淋巴结活检会使患者的分期上升为III期。辅助已经被证明可以提升某些高风险的III期病人的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）。（ME-3同样修改）
3.修改脚注o：前哨淋巴结应通过多次连续切片和免疫组化进行评估。（ME-3同样修改）
四、ME-3
1.IB期（T2a）或II期（＞1mm厚，任何特征，N0）：IIB或IIC病人广泛切除或广泛切除且前哨淋巴结阴性，移除干扰素的辅助选项。
2.新增脚注r：对于是否进行前哨淋巴结活检的决定是根据患者合并症的严重程度，病人的选择以及其他的因素，在这种情况下可以考虑进行区域淋巴结的超声随访。见ME-11。
3.移除脚注：干扰素可选择大剂量α-2干扰素给予一年，或聚乙二醇干扰素α-2b给予5年。辅助干扰素已显示改善无病生存期DFS（1类）；但是对整体生存期无影响。（ME-4，ME-5，ME-7同样修改）
五、ME-4
1.第二个临床/病理分期改为IIIB/C/D期（前哨淋巴结阳性）。
2.IIIA期（前哨淋巴结阳性）的检查：考虑影像学检查进行基础分期（2B期）。
3.III期（前哨淋巴结阳性）疾病的初步：积极地淋巴结检测。
4.III期（前哨淋巴结阳性）疾病的辅助：
◆修改：“可切除的IIIB/C期考虑纳武单抗（1类）（首选辅助免疫药物）”。
新增脚注x：对于AJCC7版分期的IIIA期且SLN转移＞1mm或者IIIB/C期季斌，使用辅助达拉非尼/曲美替尼和派姆单抗为1类推荐。
◆新增选项派姆单抗，且标注脚注x
◆修改：“达拉菲尼/曲美替尼，对于伴BRAF V600E突变且SLN转移灶＞1mm的患者（1类）”，且标注脚
注x
◆将观察移动到最后一位
◆下列选项以及相关的脚注均移除“SLN转移>1mm考虑大剂量利匹单抗
（1类）；干扰素”
5.用脚注s替换脚注e：“对于满足III期疾病高风险复发的病人，而且有条件进行BRAF导向的患者推荐进行BRAF检测。”（ME-5和ME-6同样修改）
6.脚注t修改：对于前哨淋巴结阳性但是没有进行淋巴结清扫的患者，进行临床体检和超声监测的频率应该与两个前瞻性临床研究的频率相同（MSLt-II和DeCOG）：至少在前两年每四个月一次，之后第三年到第五年每六个月进行一次。
7.脚注u修改：预测非前哨淋巴结阳性的因素包括前哨淋巴结肿瘤负荷，阳性淋巴结数目，以及原发灶的厚度/溃疡状况。但是，对于阳性前哨淋巴的患者，有两个III期临床试验均证实进行CLND的患者仅黑素瘤生存率或总体生存率与不进行CLND患者相比均无提高。CLND在疾病局部控制、复发上并不能提供额外的诊断信息和疗效提高，且有更高的疾病复发率包括伤口并发症和长期淋巴水肿，见ME-E
8.新增脚注v：对于非常低风险的IIIA期疾病（原发灶无溃疡，前哨淋巴结转移灶＜1mm），辅助的毒性可能超过收益。
9.脚注w修改：相比于大剂量的依普利单抗，纳武单抗在临床上显著提升无复发生存期（RFS），但是其在总生存期（OS）上的作用还没有报道。相比于安慰剂，派姆单抗在临床上显著提升RFS，但是其在OS上的影响还没有报道。（ME-5和ME-14同样修改）
10.新增脚注y：抗PD-1辅助的随机临床研究包括高风险的前哨淋巴结阳性患者：原发灶溃疡（纳武单抗，派姆单抗）或前哨淋巴结转移＞1mm（派
姆单抗）。
11.新增脚注z：所有患者在进入抗PD-1或者辅助达拉非尼/曲美替尼的随机临床试验之前，在进行随机分组之前都应该进行CLND（前哨淋巴结清扫）。两个前瞻性研究证明CLND对于DSS或OS没有影响，对于CLND应不应该作为前哨淋巴结阳性患者是否使用辅助的影响因素还不清楚。
12.新增脚注aa：达拉菲尼/曲美替尼联合辅助用于BRAF V600E/K突变患者的随机临床试验，选入的对象包括高风险的前哨淋巴结阳性患者：原发肿瘤溃疡和/或前哨淋巴结转移灶>1mm的患者
13移除脚注：辅助高剂量伊匹单抗ipilimumab（10mg/kg）与无复发生存期和总体生存期的改善相关。
os是什么意思肿瘤但这种方案与高不良事件发生率相关，因此导致53％的患者停止。药物相关死亡率为1％。由于该药物具有毒性，应慎重选择。在该临床试验中，亚分析证实部分患者在该中并不能受益。对于患者进展转移性疾病（IIIA期，AJCC7）概率极低时，HR=0.98，在该情况下并不同意使用伊匹单抗。对于IIIB或IIIC期伴1-3个阳性淋巴结，辅助伊匹单抗可考虑使用，HR无统计学意义。使用伊匹单抗作为辅助的最大收益是在有≥4个淋巴结阳性时。
六、ME-5
1.III期（临床上淋巴结阳性）
◆检查：第一个栏目修改：针芯活检或者细针抽吸活检首选。如果不能行针穿刺活检，切开或切除活检也是可以接受的。
◆辅助;
◊将以前的先局部后全身的两步改为局部和/或全身
◊局部：考虑淋巴结区域放疗，对不部分高危患者（依据肿瘤位置、大小和累及淋巴结数目，和/或肉眼可见的淋巴结外转移肉眼和/或组织学淋巴结外侵犯）（2B类）
◊全身：
-新增派姆单抗（1类）
-修改：纳武单抗（1类）（首选辅助免疫药物）
-将观察移动到选项的最底部
-下列选项及其脚注移除：大剂量利匹单抗（1类）；干扰素；生化（2B类）。
七、ME-6
1.临床分期修改：临床或镜下的卫星灶或转移灶。
2.检查：针芯活检或者细针抽吸活检首选。如果不能行针穿刺活检，切开或切除活检也是可以接受的。
3.脚注ee修改：淋巴内转移代表有临床可检测的卫星转移（距原发肿瘤≤2cm的皮肤可见和/或皮下转移的原发性黑素瘤）或移行转移（距原发肿瘤≥2cm的区域皮肤和/或皮下转移）。2cm距离与AJCC分期定义一致但无已知的临床关联。卫星转移和移行转移灶在预后预测上是等价的，测量皮下或皮内
的淋巴道转移与原发灶之间的距离是不必要的。
4.脚注gg修改：对于镜下卫星灶或者可切除的临床卫星灶/移行灶，如果活检结果可能影响方法，考
虑淋巴结活检。见ME-E。（ME-12同样修改）。
八、ME-7
1.临床分期修改：（临床或镜下卫星灶或移行转移灶）初步后
2.手术后无疾病证据患者的辅助;
◆新增派姆单抗
◆移除干扰素及其脚注
◆将观察移动到底部
3.新增脚注kk：相比于大剂量依普利单抗，纳武单抗可以明显提升RFS，但是对于OS的影响还没有报道。相比于安慰剂，派姆单抗可以明显提升RFS，但是对于OS的影响还没有报道。尽管两个实验都主要研究III期淋巴结转移的患者，但是NCCN专家组认为将使用抗PD-1的指征扩大到临床或肉眼的卫星灶/移行转移灶以及有较高复发风险的患者是合适的。
九、ME-9，ME-10，ME-12和ME-13
1.修改“卫星或运输转移复发”为“局部卫星/移行复发”
2.修改脚注pp：局部卫星灶/移行灶非原位复发或放射生长期，原发灶瘢痕的在含淋巴管的真皮或皮下脂肪组织的复发，或原发灶瘢痕附近的卫星灶。卫星转移和移行转移灶在预后预测上是等价的，测量皮下或皮内的淋巴道转移与原发灶之间的距离是不必要的。
十、ME-11所有病人的一般随访建议
1.此为新增的页面。之前是存在于ME-9和ME-10的脚注中。
2.第四个栏目修改：淋巴结检测可以的患者可以进行淋巴结超声。对于建议行前哨淋巴结活检但是拒绝的患者，不能进行前哨淋巴结活检的患者，或者前哨淋巴结活检阳性但是未进行淋巴结清扫的患者，在确诊之后应该每3-12个月行区域淋巴结超声检查持续2-3年，根据淋巴结复发的风险大小而调整。对于前哨淋巴结阳性但是没有进行淋巴结清扫的患者，体检和超声检查的频率应该与两个前瞻性随机研究一致（MSLT-II和DeCOG）：前两年至少每4个月一次，3-5年每6个月一次。
十一、ME-13
1.修改：局部卫星/移行复发
2.手术后，无疾病证据，辅助:
◆新增派姆单抗
◆移除干扰素及其脚注