二尖瓣环钙化的发病率、自然史及相关瓣膜功能不全
二尖瓣环钙化(Mitral annulus calcification，MAC)是一种发生在二尖瓣纤维基底部的慢性退行性病变，其在一般成年人中患病率约为8% - 27%。既往研究报道二尖瓣环钙化与动脉粥样硬化危险因素存在显著相关性。另外，二尖瓣环钙化与心血管疾病和事件及全因死亡相关。然而有关二尖瓣环钙化患者的心室和瓣膜功能的资料很少，如无这些信息，二尖瓣环钙化的临床意义亦不能确定。
二尖瓣环钙化与二尖瓣功能不全(mitral valve dysfunction，MVD)之间的关系非常重要，因二尖瓣环钙化会影响二尖瓣功能不全的考虑因素。二尖瓣环钙化患者的瓣膜手术风险较高，因为患者年龄较大，常存在多种合并症，及与钙化相关的手术技术挑战和清创（débridement）或二尖瓣环重建（reconstruction of the mitral annulus）的手术需要。因此，与二尖瓣环钙化相关的二尖瓣功能不全手术常被延迟直至出现严重症状时，或选择保守。虽然二尖瓣环钙化和二尖瓣功能不全之间的关系既往有报道，MAC相关的MVD患病率和自然史尚不清楚。由于广泛将超声心动图作为评估已知或疑似心脏疾病的一线工具，故可在大型队列研究中评估二尖瓣环钙化的自然史，为以既往研究提供补充数据。
因此，本研究旨在评估二尖瓣环钙化的临床特征和危险因素，与MAC相关的MVD的患病率和危险因素，以及MAC和相关MVD对预后的影响。
方法
Mayo Clinic Institutional Review Board批准了这项研究，所有纳入的患者都获得了研究授权。我们回顾性研究了2015年1月1日至12月31日在Minnesota州Rochester市Mayo Clinic经胸超声心动图(TTE)确诊为二尖瓣环钙化的成年人。根据主诊医师（attending provider）的临床判断进行经胸超声心动图检查。总的来说，约半数的超声心动预约自心血管医学科（译者注：为Mayo Clinic涵盖心内科心外科血管外科的综合科室）以外的主诊医师。在接受多次超声心动图评估的患者中，使用首次超声心动图。二尖瓣环钙化的定义是在左心房和左心室之间的二尖瓣瓣叶基底部存在的致密钙质沉积，并由经3级培训的超声心动图医师在胸骨旁长轴或短轴或心尖四腔、三腔或二腔心切面上明确。选择同一研究时期经经胸超声心动图诊断的无MAC患者作为对照，比较二尖瓣环钙化患者的特征和预后。两组均排除接受手术或经导管二尖瓣介入(修复或置换)、先天性心脏病、心脏移植或心脏辅助装置等患者。
慢性肾病定义为肾小球滤过率(glomerular filtration rate，eGFR)＜60ml /min / 1.73 m2。在回顾病史的基础上评估胸部放射史;基础疾病包括乳腺癌、肺癌、食道癌、纵隔癌和淋巴瘤。通过Rockwood临床衰弱评分评估衰弱（frailty），该评分基于问卷调查获得日常生活活动能力障碍情况。如果级别轻度或高度，则认为存在。在初始经胸超声心动图（index TTE）前3个月和后3个月，通过问卷调查获得日常生活活动障碍和吸烟的数据，并在第一次就诊时分发给所有患者。我们机构的医务人员前瞻性地记录了患者的共患病情况和国际疾病分类代码。从电子病历中提取基线人资料、超声心动图和临床结局数据。
超声心动图
根据现有指南，使用常规超声设备（注：原文为commercially available ultrasound systems）进行系统的经胸超声心动图检查，其中包括对瓣膜病的评估。如严重程度为中度或以上，则认为存在瓣膜性心脏病。二尖瓣功能不全定义为二尖瓣关闭不全(MR)或二尖瓣狭窄(MS)。主动脉瓣功能不全定义为主动脉瓣关闭不全（AR）或主动脉瓣狭窄(AS)。根据目前指南，综合采用多参数法评估二尖瓣关闭不全。二尖瓣狭窄主要通过连续性方程进行二尖瓣面积(mitral valve area，MVA)评估，分为中度(MVA  1.5 ~ 2.0 cm2)和重度(MVA ≤1.
5 cm2)。如果患者有AR或MR，或由于左心室流出道梗阻(LVOTO)而缺少多普勒超声心动图的每搏量，则尽可能采用描记法。观察其他如钙质沉积、二尖瓣叶活动性和跨瓣压差（即transmitral gradient，TMG）等发现，以证实二尖瓣狭窄的存在。将二尖瓣跨瓣压差分为3组(＜5 mm Hg, 5 - 10 mm Hg， ＞10 mm Hg)评估临床结果。二尖瓣跨瓣压差资料缺失的患者视为跨瓣压差小于5mm Hg组。在我们的超声检查室，连续多普勒通常用于通过二尖瓣或左心室流出道存在混叠（aliasing）或明显升高的脉冲多普勒速度的患者。左心室流出道梗阻定义为在静息或生理激发(如Valsalva手法、亚硝酸戊酯或运动)时，瞬时峰值多普勒左心室流出道压力梯度达30mmHg或以上。右心室收缩功能不全定义为右心室面积变化分数小于35%，S'小于9.5 cm/s，或三尖瓣环平面收缩偏移小于17 mm。
研究人员(N.K.和P.A.P.)在随机选取的3组患者中分别评估存在或不存在二尖瓣环钙化的100例患者的可信度，即存在MAC、无MAC或MVD和无MAC和MVD。在MAC患者中，严重程度被评估为轻度(1或2个灶性钙化区域)、重度(广泛或巨大的钙化，累及前后瓣环，有时延伸至二尖瓣叶)和中度(介于轻度和重度之间)。在随机选择的40例患者中，2名研究者(J.M.A.和P.A.P.)对严重程度评估达成一致，并报告为加权κ估计。
随访和临床结果
主要终点是全因死亡。监测所有患者至死亡或末次接触。在这项自然史研究中，为了评估未经二尖瓣干预的死亡率，对患有和未患二尖瓣环钙化的患者，在二尖瓣干预时对患者资料进行删失。临床随访的时间因诊疗医师的决定而不同。是否进行二尖瓣干预是由心内科医生和心血管外科医生以患者共同决定的。
统计分析
连续数据用平均标准偏差或中位数(四分位数范围)表示，分类数据用频率或百分比表示。分组比较采用Pearson χ2检验或2样本t检验。采用Logistic回归分析评估MAC相关变量或与MAC相关的MVD;在单变量分析中P值小于0.05的变量被纳入多变量模型的候选变量。在多变量分析中排除20%或以上队列中缺失的变量;其中包括吸烟和身体虚弱。然后使用向后消除法创建最终的多变量模型，直到只剩下P值小于0.05的变量。模型中保留了感兴趣的临床变量。曲线下面积和95%的置信区间被报告为歧视的衡量标准。生存分析采用Kaplan-Meier法。在这些分析中，二尖瓣干预患者在干预时被删失。调整后的Kaplan-Meier图是使用直接调整的方法绘制的。Cox比例风险模型用于确定全因死亡率的独立预测因子，最终模型的创建方法与逻辑回归分析相同。生存C统计用于衡量多变量死亡率模型的差别。为
了更好地控制MAC患者和非MAC患者之间的差异，使用了患者特征匹配的倾向评分。建立MAC的逻辑回归模型，利用该模型预测的概率，采用贪婪匹配算法对患者进行匹配。然后在匹配组中重复分析。两侧P值小于0.05被认为具有统计学意义。所有统计分析均采用SAS研究所(SAS version 9.4)进行。
结果
临床和超声心动图特征
在24,414例评估患者中，5502例(23%)患有MAC。患有MAC的患者比没有MAC的患者年龄更大(75 ±10岁vs 60 ±16岁;P＜.01)，患病率随年龄增加而增加(表1)。46%的MAC患者为女性，而非MAC患者为43% (P＜.01;表2);881例(16%)的MAC患者存在MVD，在MAC患者中，有MVD的患者多为女性(54% vs 44%;P＜.01)和更常见的体弱(52% vs 44%;P＜.01)。补充表1比较了MVD伴MAC和不伴MAC患者的特征。
表 1：根据年龄的MAC患病率
年龄(y)
MAC (n=5502)
非 MAC (n=18,912)
<49
79 (1.8)
4291 (98.2)
50-59
345 (8.2)
3849 (91.8)
60-69
二尖瓣狭窄1030 (17.3)
4907 (82.7)
70-79
2066 (33.9)
4024 (64.1)
80-89
1662 (49.7)
1680 (50.3)
≥90
320 (66.5)
161 (33.5)
数值以数目(百分比)的形式报告。Cochran-Armitage趋势p＜.01。
确认数据库中100个编码为MAC的病例，同时检查了200个未编码为MAC，包括100个有MVD和100个无MVD的病例。无MVD者漏诊二尖瓣环钙化7例，有MVD者漏诊17例;但后一组患者均未发现MAC是MVD的主要机制。数据库总体精度为92% (88% ~ 95%)，κ为0.83(0.77 ~ 0.89)，一致性强。
与存在MAC相关的变量
表3列出了与MAC存在相关的单变量和多变量分析。值得注意的是，AS与MAC存在的几率增加4倍相关。先前的主动脉瓣置换术(AVR)和LVOTO分别增加3倍和2倍的风险。二尖瓣狭窄与MAC相关，但MR并非如此。
与MAC相关的MVD患病率
MAC组二尖瓣功能不全发生率高于非MAC组(图1A;MVD: 16% vs 6.6% [P＜.001]; MS（无论MR）: 6.6% vs . 0.5% [P＜.001];MR: 9.5% vs 6.1% [P＜.001])。在MS患者中，MAC患者和非MAC患者的平均MVA分别为1.6±0.3 cm2和1.5±0.4 cm2 (P＜.001)，跨瓣压差分别
为5.8±3.1 mm Hg和7.9±4.9 mm Hg (P＜.001)。
图1所示。二尖瓣环钙化(MAC)和瓣膜病变的患病率。A, MAC和二尖瓣功能不全(MVD)的患病率显示。B, MVD患者主动脉瓣功能不全的百分比包括主动脉瓣狭窄(AS)、主动脉瓣反流(AR)、左室流出道梗阻(LVOTO)和主动脉瓣置换术(AVR)。图中所示的百分比包括了一些患有1种以上主动脉瓣疾病的患者，因此显示为多组。在MAC合并二尖瓣狭窄(MS)患者中，AS和AR共存的占3%，AS和LVOTO共存的占0.3%，LVOTO和AVR共存的占0.8%。MAC合并二尖瓣关闭不全(MR)患者中，AS与AR并存的占0.4%，AS与LVOTO并存的占1.0%，LVOTO与既往AVR并存的占0.4%。在MVD无MAC的患者中，AS和AR共存的占0.2%，LVOTO和既往AVR共存的占0.1%。MSR，二尖瓣狭窄和反流。
MAC组合并二尖瓣和主动脉瓣功能不全发生率高于非MAC组(44% vs 16%;术;措施)。值得注意的是，与MAC相关的MS患者的主动脉瓣功能不全发生率高于MR患者(60% vs 33% [P＜.001];图1 B)。
MAC患者MVD的危险因素分析
经过多变量调整后，AS和既往AVR与MAC患者出现MS的几率增加4倍相关(图2A;对AS OR 4.03 [95% CI, 3.05 ~ 5.33;p＜.01];对既往AVR OR 3.67 [95% CI, 2.78 ~ 4.83;p＜.01])。女性、LVOTO、胸部放疗、eGFR和冠状动脉疾病也与MS的存在相关。
图2。二尖瓣环钙化与二尖瓣功能不全相关的危险因素。图中显示了二尖瓣环钙化患者二尖瓣狭窄(A)和二尖瓣关闭不去(B)危险因素的比值比(OR)。在单变量模型中评估表3中相同的变量。AVR，主动脉瓣置换术;eGFR，估计肾小球滤过率;LVEF:左心室射血分数;LVMI:左心室质量指数;LVOTO左心室流出道阻塞。
左心室射血分数(LVEF)、LVOTO、eGFR、女性、左心室质量指数和年龄与MR相关(图2B)。