西地那非，伟哥，金戈，万艾可，Viagra的合成
背景介绍
早在2000年，“蓝小药丸”万艾可(Viagra)登陆中国，并诞生了一个中国老百姓家喻户晓的热词“伟哥”。全球知名药企美国辉瑞公司生产的“伟哥”（商品名：万艾可(Viagra), 通用名：枸橼酸西地那非(Sildenafil Citrate)，台湾和香港注册名：威而刚)曾在中国市场独占鳌头，其专利保护将于今年7月1日(一说2014-5-13日)到期的消息，近来成为业界关注的焦点，这也意味着中国药企可通过仿制方式进军垂涎已久的ED市场。目前，国内ED市场基本由辉瑞旗下“蓝”万艾可、礼来旗下“黄”希爱力以及拜耳旗下“橘红”艾力达三分天下。
最近，美国辉瑞的蓝小药丸“伟哥”(商品名“万艾可”，通用名枸橼酸西地那非片)又开始在网络上热了起来，其吸引人眼球在于其在中国的ED（勃起功能障碍）用途专利保护正式到期，国内制药行业一场“抢仿”大战提前打响，包括白云山、天方药业、常山药业、联环药业在内的10多家公司已经万事俱备，只欠生产批文这一东风。
西地那非由美国辉瑞制药公司研发，最早是作为一个用于心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制药而进入临床研究的。研究者希望西地那非能够通过释放生物活性物质一氧化氮舒张心血管平滑肌，达到扩张血管缓解心血管疾病的目的。但是临床研究显示，西地那非对心血管的作用并不能达到研究人员的预期，
作为一个心血管药物，西地那非的表现是令人失望的，无法成长成为一个成功的药物。1991年4月，西地那非的临床研究正式宣告失败，但受试者报告的一项副作用引起了研究人员的注意。研究员发现，者在领过试药之后都不愿意交出余下的药物。追查之下，发现这一种药对病者的性生活有改善。在经辉瑞高层许可后，研究人员就西地那非对阴茎海绵体平滑肌的作用展开了研究，并于1998年3月27日获得美国联邦食品和药品管理局的上市许可，成为令辉瑞公司名声大噪的一个产品。
合成路线如下：
2-戊酮首先和草酸二乙酯缩合得到中间体s-1，s-1是1,3-二羰基化合物，和水合肼缩合成为吡唑化合物，随后N-甲基保护，再在氢氧化钠水解掉酯，得到羧酸化合物s-2，s-2再通过硝化引入硝基，得到s-3。s-3将羧酸转化成酰氯，再氨解，转化成酰胺化合物s-4，s-4在SnCl2还原掉硝基，得到相应氨基化合物s-5。另外，邻甲氧基苯甲酸在ClSO3H, SOCl2作用下制备成磺酰氯，再和4-甲基哌嗪缩合，得到中间体s-8。最后s-5和s-8缩合成中间体s-9，最后s-9在碱性条件下缩合/关环即得到西地那非，最后和柠檬酸做成相应的盐即得到Viagra。
博客:blog.sina/syntheticfuture
合成路线：EP0463756A，US6469012，WO2008074512A1
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