枸橼酸西地那非片剂说明书-辉瑞制药有限公司
【药品名称】
枸橼酸西地那非片
【英文或拉丁名】
Sildenafil Citrate Tablets
【商品名】
万艾可
【主要成分】
枸橼酸西地那非
【化学名】
1-[4-乙氧基-3-（6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1氢-吡唑并［4,3d]嘧啶-5-基）苯磺酰］-4-甲基哌嗪枸橼酸盐
枸橼酸西地那非片功效效及作用
【结构式及分子式、分子量】
结构式名：枸橼酸西地那非
分子式:C22H30N6O4S·C6H8O7
分子量:666.70
【性状】
本品为蓝菱形薄膜衣片。
【药理毒理】
本品是勃起功能障碍的口服药物。它是西地那非的枸橼酸盐，一种环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5型磷酸二酯酶（PDE5）的选择性抑制剂。    作用机制
阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放。NO激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入。西地那非对离体人海绵体无直接松弛作用，但能够通过抑制海绵体内分解cGMP的5型磷酸二酯酶（PDE5）来增强一氧化氮（NO）的作用。当性刺激引起局部NO释放时，西地那非抑制PDE5可增加海绵体内cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。
体外实验显示西地那非对PDE5具有选择性。它对PDE5的作用远较对其他已知的磷酸二酯酶强（是对PDE1作用的80多倍、对PDE2或PDE4作用的1000多倍）。西地那非对PDE5的选择性大约为对PDE3的4000倍，由于
后者与心肌收缩力的控制有关，故该特点有重要的意义。西地那非对PDE5的作用约是对PDE6作用的10倍。PDE6是存在于视网膜中的一种酶。西地那非对PDE6的选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现觉异常的原因。
除人海绵体平滑肌外，在血小板、血管和内脏平滑肌以及骨骼肌内也发现低浓度的PDE5存在。西地那非对这些组织中PDE5的抑制，可能是其增强一氧化氮的抗血小板聚集作用（体外实验）、抑制血小板血栓形成（体内实验）以及舒张外周动静脉（体内实验）的基础。
药效学
西地那非对勃起反应的作用：对器质性或心理性勃起功能障碍患者进行的8个双盲、安慰剂交叉对照试验中，经硬度计测量勃起硬度和持续时间发现：服用西地那非后，性刺激引起的勃起较安慰剂组有改善。大多数试验在服药后约60分钟评估西地那非的药效。经硬度计测量发现，勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。一项测定药效持续时间的试验显示，药效可持续至4小时，但反应较2小时时弱。    西地那非对血压的影响：健康男性志愿者单剂口服西地那非100毫克，导致卧位血压下降（平均最大降幅8.4/5.5毫米汞柱）。服药后1～2小时血压下降最明显，服药后8小时则与安慰剂组无差别。25毫克、50毫克或100毫克西地那非对血压的影响相似，故这一作用与药物剂量和血药浓度无关。在同时服用硝酸酯类药物的患者这种作用更大（见"禁忌症"）。
图1 健康志愿者坐位收缩压较服药前变化的均值
※[图片:22861.BMP]※
西地那非对心脏参数的影响：正常男性志愿者单剂口服本品至100毫克，未发生有临床意义的心电图改变。
相关的研究提供了西地那非对心输出量影响的资料。在一个小规模的开放性、非对照前期试验中，8位稳定性缺血性心脏病患者在Swan-Ganz导管监测下，分4次静脉注射了总量为40毫克的西地那非。
该试验结果见表1。静息状态下，患者的收缩和舒张血压较基线时分别下降了7%和10%。静息右心房压、肺动脉压、肺动脉楔压和心输出量分别平均下降28%、28%、20%和7%。尽管此静脉注射剂量下的血药浓度较健康男性志愿者单剂口服100毫克西地那非的平均峰值血药浓度高2～5倍，但上述患者运动时的血流动力学应答仍存在。
西地那非对视觉的影响：单剂口服100毫克和200毫克药物后，经Farnsworth-Munsell-100调检查发现有一过性蓝/绿颜辨别异常，其发生与剂量相关；峰效应时间接近血药浓度峰值时间。这一现象与该药物对PDE6的抑制作用一致。PDE6参与视网膜中的光传导。研究表明，服用2倍于最大推荐剂量的药物时，本品对视力、视网膜电流图、眼压和视乳头大小无影响。
【吸收、分布、消除】
本品口服后吸收迅速，绝对生物利用度约为40％。其药代动力学参数在推荐剂量范围内与剂量成比例。消除以肝脏代谢为主（细胞素P450同功酶3A4途径），生成一有活性的代谢产物，其性质与西地那非近似。细胞素P450同功酶3A4（CYP4503A4 ）的强效抑制剂（如红霉素、酮康唑、伊曲康唑）以及细胞素P450（CYP450）的非特异性抑制物如西咪替丁与西地那非合用时，可能会导致西地那非血浆水平升高（见"用法与用量"）。西地那非及其代谢产物的消除半衰期约为4小时。
健康男性志愿者单剂口服西地那非100毫克后，平均血药浓度如图2:
图2    健康男性志愿者平均血浆西地那非浓度
吸收和分布：本品吸收迅速。空腹状态下口服30至120分钟（中位值60分钟）后达到血浆峰浓度（Cmax）。在与高脂肪饮食同服时，吸收速率降低，达峰时间（Tmax）平均延迟60分钟，Cmax平均下降29％。西地那非的平均稳态分布容积（Vss）为105升，说明其在组织中有分布。西地那非及其主要循环代谢产物（N－去甲基化物）均有大约96％与血浆蛋白结合。蛋白结合率与药物总浓度无关。
据健康志愿者服药90分钟后精液检查的结果，可推知患者服药后精液中西地那非的量不足服药剂量的0.001％。
代谢和排泄：西地那非主要通过肝脏的微粒体酶细胞素
P4503A4（主要途径）和细胞素P4502C9（次要途径）清除。主要循环代谢产物是西地那非的N－去甲基化物，后者将被进一步的代谢。N－去甲基代谢产物具有与西地那非相似的PDE选择性，在体外，它对PDE5的作用强度约为西地那非的50％。此代谢产物的血浆浓度约为西地那非的40％，故西地那非的药理作用大约有20％来自于其代谢产物。
口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄（约为口服剂量的80％），一小部
分从尿中排泄（约为口服剂量的13％）。通过人药代动力学研究得到的患者药代动力学参数值和健康志愿者相似。
特殊人的药代动力学
老年人：健康老年志愿者（≥65岁）的西地那非清除率降低，游离血药浓度比年轻健康志愿者（18～45岁）约高40％。
肾功能不全：有轻度（肌酐清除率＝50～80毫升/分）和中度（肌酐清除率＝30～49毫升/分）肾损害的志愿受试者，单剂口服西地那非50
毫克的药代动力学没有改变。重度肾损害（肌酐清除率≥30毫升/分）的志愿受试者，西地那非的清除率降低，与无肾脏受损的同年龄组志愿者相比，药时曲线下面积（AUC）和Cmax几乎加倍。
肝功能不全：肝硬变（Child－Pugh分级A级和B级）志愿受试者的西地那非清除率降低，与同年龄组无肝损害的志愿者相比，AUC和Cmax分别增高84％和47％。
因此，年龄65岁以上、肝功能损害、严重肾功能损害会导致血浆西地那非水平升高。这类患者的起始剂量以25毫克为宜（见"用法与用量"）。
【适应症】
西地那非适用于勃起功能障碍。
【用法与用量】
对大多数患者，推荐剂量为50毫克，在性活动前约1小时按需服用；但在性活动前0.5～4小时内的任何时候服用均可。基于药效和耐受性，剂量可增加至100毫克（最大推荐剂量）或降低至25毫克。每日最多服用1次。
下列因素与血浆西地那非水平（AUC）增加有关：年龄65岁以上（增加40％）、肝脏受损（如肝硬化，增加80％）、重度肾损害（肌酐清除率<30毫升/分，增加100％）、同时服用强效细胞素P4503A4抑制剂〔酮康唑、伊曲康唑（增加200％）、红霉素（增加182%）、saquinavir（增加210%）〕。由于血浆水平较高可能同时增加药效和不良事件发生率，故这些患者的起始剂量以25毫克为宜。
一项在无HIV感染的健康受试者中进行的研究表明，Ritonavir可使西地那非血药水平显著增高（AUC增加了11倍，见"药物相互作用"）。鉴于此，建议同时服用ritonavir的患者，每48小时内用药剂量最多不超过25毫克。
西地那非可增强硝酸酯的降压作用，故服用任何剂型的一氧化氮供体和硝酸酯的患者，禁服西地那非。
【不良反应】
上市前的经验：在全球范围的临床试验中，三千七百多名患者（年龄19～87岁）服用了西地那非。其中五百五十多名患者的时间在一年以上。
在安慰剂对照临床试验中，试验组因不良事件停药率（2.5％）较安慰剂组（2.3％）无显著差异。不良事件一般是短暂的、性质多为轻到中度。
在各种形式的临床试验中，试验组患者报告的不良事件通常相似。固定剂量试验中，某些不良事件的发生随剂量增加而增加。通常，灵活