文章编号：１００３ ２７５４（２０２３）０７ ０６２２ ０６ ｄｏｉ：１０．１９８４５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｚｆｙｓｊｊｂｚｚ．２０２３．０１４４
慢性脑低灌注致血管性痴呆的脑白质病变
机制研究进展
周美丽１，２， 任 煜１，２， 管 琦２， 郑子淳２综述， 韩妮萍１，２
审校
摘 要： 慢性脑低灌注（ＣＣＨ）是导致血管性痴呆（ＶａＤ）认知障碍的潜在重要病理因素，病理机制复杂多
样，其中脑白质病变是最主要的病理特征，贯穿于ＣＣＨ所致认知障碍的整个病变过程。慢性脑灌注不足引起的血脑屏障功能障碍和神经炎症反应是造成脑白质病变的重要原因。本文对脑白质病变与血管性痴呆的关系以及改善Ｖ
ａＤ中的脑白质病变而减缓ＶａＤ的发生发展进行阐述，对ＶａＤ的机制研究及其方法进行探索，以寻求ＶａＤ靶点预防其发生、改善症状。
关键词： 血管性痴呆； 慢性脑低灌注； 脑白质病变； 神经性炎症； 血脑屏障
中图分类号：Ｒ７４９．１＋
３ 文献标识码：Ａ
Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｃｅｒｅｂｒａｌｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒｌｅｓｉｏｎｓｉｎｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａｃａｕｓｅｄｂｙｃｈｒｏｎｉｃｃｅｒｅ ｂｒａｌｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ＺＨＯＵＭｅｉｌｉ，ＲＥＮＹｕ，ＧＵＡＮＱｉ，ｅｔａｌ．（ＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＹｕｎｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｋｕｎｍｉｎｇ６５０５００，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｃｈｒｏｎｉｃｃｅｒｅｂｒａｌｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ（ＣＣＨ）ｉｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｍｐｏｒｔａｎｔｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆａｃｔｏｒｌｅａｄｉｎｇｔｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍ ｐａｉｒｍｅｎｔｉｎｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ（ＶａＤ）．Ｔｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｒｅｃｏｍｐｌｅｘａｎｄｄｉｖｅｒｓｅ，ｗｉｔｈｃｅｒｅｂｒａｌｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒｌｅ ｓｉｏｎｓｂｅｉｎｇｔｈｅｍａｉｎｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅ，ｗｈｉｃｈｉｓｐｒｅｓｅｎｔｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔｔｈｅｅ
ｎｔｉｒｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｃａｕｓｅｄｂｙＣＣＨ．Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒａｎｄｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｃａｕｓｅｄｂｙｃｈｒｏｎｉｃｃｅｒｅｂｒａｌｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎａｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｃａｕｓｅｓｏｆｃｅｒｅｂｒａｌｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒｌｅｓｉｏｎｓ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｄｉｓｃｕｓｓｅｓｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｃｅｒｅｂｒａｌｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒｌｅｓｉｏｎｓａｎｄＶａＤａｎｄｔｈｅｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｃｅｒｅｂｒａｌｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒｌｅｓｉｏｎｓｉｎＶａＤｔｏｓｌｏｗｄｏｗｎｉｔｓｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄｅｘｐｌｏｒｅｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒＶａＤ，ａｉｍｉｎｇｔｏｆｉｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｏｆＶａＤｔｏｐｒｅｖｅｎｔｉｔｓｏｃｃｕｒ ｒｅｎｃｅａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｙｍｐｔｏｍｓ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ： Ｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ； Ｃｈｒｏｎｉｃｃｅｒｅｂｒａｌｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ； Ｃｅｒｅｂｒａｌｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒｌｅｓｉｏｎ； Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍ ｍａｔｉｏｎ； Ｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ
收稿日期：２０２３ ０２ １５；修订日期：２０２３ ０５ ２８
基金项目：云南省科技人才与平台计划，云南省中医药学分子生物学重点实验室扶持项目（２０１９ＤＧ０１６）；云南省科学技术厅重大科技专项计划（２０２１０２ＡＥ０９００３１）
作者单位：（１．云南中医药大学基础医学院，云南昆明６５０５００；２．云南省中西医结合慢病防治重点实验室，云南昆明６５０５００）通信作者：韩妮萍，Ｅ ｍａｉｌ：ｎｉｎｉ５７７＠１２６．ｃｏｍ
血管性痴呆（ｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ，ＶａＤ）是各种脑血管因素和脑血管疾病导致的慢性脑灌注不足（ｃｈｒｏｎｉｃｃｅｒｅｂｒａｌｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ，ＣＣＨ）而引起的一系列进行性认知功能受损为主要特征的临床综合征。近年来，随着ＣＣＨ引起认知障碍的机制被广泛报道，氧化应激、神经炎症、神经递质系统功能障碍、线粒体功能障碍等被认为是ＣＣＨ后ＶａＤ的重要发病
机制［１］
。其中，以脑血流量减少致脑白质病变
（ｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒｌｅｓｉｏｎｓ，ＷＭＬｓ）为主要特征，脑灌注不足诱发脑白质的空泡化、弥漫性脱髓鞘，轴突缺失，神经元丧失和微血管病变是ＶａＤ认知障碍的重要病理基础
［２］
，上述病变导致脑组织水肿、血脑屏障
破坏等一系列复杂的病理生理过程，慢性脑低灌注致脑白质病变可作为认知功能下降和痴呆的预测指标和靶点。本综述阐述了ＶａＤ脑白质病变的主要病变机制，微血管血脑屏障损伤，神经炎症中神经胶质激活致ＶａＤ认知障碍，提出脑白质功能障碍
相关病变的评估和相关的脑白质功能变化的主要特征，并讨论有关预防和改善ＶａＤ脑白质病变相关认知障碍的方法。
１ ＣＣＨ通过微血管病变、血脑屏障损伤诱发ＷＭＬｓ导致认知障碍
血脑屏障作为维持脑血管完整性和功能的结构，在神经退行性变和认知障碍中均有血脑屏障的
损伤［３］
。血脑屏障（ｂｌｏｏｄｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ，ＢＢＢ）功能障
碍是参与慢性脑低灌注ＷＭＬｓ的重要发病机制之
·
２２６·ＪＡｐｏｐｌｅｘｙａｎｄＮｅｒｖｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ，Ｊｕｌｙ２０２３，Ｖｏｌ４０，Ｎｏ．７
一，血管性痴呆中认知功能下降与血脑屏障功能障碍密切相关。Ｒｏｂｅｒｔｓ等［４］通过双侧颈动脉狭窄模型研究血管性痴呆证明ＢＢＢ相关的细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍｅｓｅｎｃｈｙｍｅ，ＥＣＭ）的变化发生在双侧颈动脉狭窄之后不久的多个脑区域内，血脑屏障破坏发生在缺血性脑损伤的早期，并表明血脑屏障破坏是缺血性脑损伤的病理标志。又有研究者提出血脑屏障破坏可作为与人类认知能力下降相关的早期生物标志物［５］。因此，血脑屏障损伤是慢性脑低灌注致ＶａＤ发生的重要病理基础。
１．１ 血脑屏障损伤的病理解剖学基础 血脑屏障由脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞终足、周细胞和基底膜组成，调节循环系统和脑实质之间的物质交换，维持中枢神经系统稳态［６］。血脑屏障损伤的病理学基础包括：脑微血管内皮细胞损伤、脑血流调节异常、周细胞的缺失等。血管细胞在维持神经元、神经胶质等脑细胞健康中起关键作用；灌注不足、氧化应激和炎症导致血管改变进而导致内皮损伤、ＢＢＢ分解、免疫激活以及血管和脑细胞间营养耦合的破坏是ＣＣＨ血管损伤的重要病理基础；半球白质特别容易受到这些血管改变的影响，由此导致脱髓鞘和轴突丧失，引起脑功能变化和相关脑萎缩导致认知障碍［７］。
慢性低灌注脑白质区域的主要微血管病理改变是内皮细胞损伤。在ＶａＤ的发展过程中，脑血管内皮细胞（ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌ，ＣＥＣｓ）功能障碍是血脑屏障损伤的早期变化，内皮细胞和神经元细胞之间的协同作用已经成为脑血管损伤和血管性痴呆发生的重要原因。Ｋｏｋｕｂｕ等［８］相关研究称多能干细胞可用于诱导脑源性微血管内皮细胞的再生进而脑缺血的血脑屏障损伤疾病。因此，保护脑内皮细胞修复ＢＢＢ是一个有前景的靶点。ＣＥＣｓ是ＢＢＢ的核心成分，脑低灌流导致ＣＥＣｓ激活功能障碍，并导致脑血流调节异常和血脑屏障损伤。由于缺血性损伤神经血管单位功能障碍和变性会改变脑血流量调节，降低大脑的修复功能引起大脑功能障碍和损伤参与血管性痴呆的发病机制［９］。内皮功能障碍的一个关键后果是神经血管耦合反应，脑血管失调致神经元、星形胶质细胞、内皮功能障碍引发神经血管偶联障碍导致灌注不足和组织缺氧进而损害大脑中的神经元功能导致认知能力下降［１０］。
其次，脑血流调节异常致ＢＢＢ功能障碍。神经血管单元（ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒｕｎｉｔ，ＮＶＵ）参与脑血流的调节，ＮＶＵ调节局部脑血流在大脑发育、营养修复以及血脑屏障功能中发挥重要作用［１１］。ＮＶＵ各组成部分之间的信号通信干扰可能是ＶａＤ神经损伤、细胞凋亡和神经功能障碍的基础［１２］。内皮细胞一氧化氮合酶（ｅＮＯＳ）／一氧化氮（ＮＯ）对调控脑血流量而维持脑血管正常功能状态起主要作用，其调节血管张力和功能性充血而维持神经功能，ｅＮＯＳ／ＮＯ信号通路受损可能对中枢神经系统产生严重影响，致ＣＥＣ无法维持血脑屏障功能和调节脑血流量（ｃｅｒｅ
ｂｒａｌｂｌｏｏｄｆｌｏｗ，ＣＢＦ），ＮＯ依赖性血管舒张功能受损导致ＣＢＦ调节受损，ＢＢＢ功能障碍［１３］。Ｂａｓｔｉａｎ等［１４］提出抑制神经胶质一氧化氮合酶可防止缺血性损伤后轴突线粒体分裂，保护轴突线粒体结构、功能、来促进轴突功能的恢复并保留ＷＭ完整性。
另外，周细胞的缺失会导致血脑屏障完整性受损。周细胞对血脑屏障的形成是必要的，参与ＢＢＢ的发育和功能维持，是脑血流的主要调节者和功能的发起者［１５］。Ｙａｏ等［６］研究发现，周细胞的分化受到星形胶质细胞层黏连蛋白的调节，星形胶质细胞层黏连蛋白的缺乏会破坏星形胶质细胞终足的极性和脑血管内皮细胞中紧密连接蛋白的表达导致了血脑屏障破坏。Ｎｉｋｏｌａｋｏｐｏｕｌｏｕ［１６］等相关性研究表明，周细胞损失后，小鼠出现急性血脑屏障破坏，导致脑组织循环衰竭和多营养素损耗引起神经元损失。Ｍｏｎｔａｇｎｅ等［１７］发现，周细胞丢失和变性导致血脑屏障渗漏，破坏了脑白质微循环导致有毒的血源性纤维蛋白（原）沉积和血流减少，进一步引发髓鞘、轴突和少突细胞的损失，这些改变破坏了大脑回路，在神经元损失发生之前导致脑白质功能缺陷大脑皮质间联系通路中断而出现不同程度的认知障碍。因此，脑毛细血管周细胞与脑白质健康和疾病有关，保护周细胞可能是血管性痴呆的一种新的策略。
此外，少突胶质细胞前体细胞（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｐｒｅｃｕｒｓｏｒｃｅｌｌｓ，ＯＰＣｓ）产生的基质金属蛋白酶（ｍａ ｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰｓ）损伤基底膜也可导致ＢＢＢ分解损伤。在缺血性脑白质损伤中，少突胶质前体细胞诱导ＭＭＰｓ表达增
加来破坏细胞间紧密连接、降解细胞外基质破坏基底膜导致早期血脑屏障渗漏［２］。基底膜损伤的另一个原因是水通道蛋白 ４（ａｑｕａｐｏｒｉｎ ４，ＡＱＰ４）的重新分配，ＡＱＰ４在星形胶质细胞末端足中大量表达负责维持血管 神经元界面的水稳态，ＣＣＨ驱动ＡＱＰ４重分配，ＡＱＰ４的变性损害基底膜的完整性，介导渗透驱动的水运输进入脑实质，导致脑白质区水肿，进而加重ＷＭＬｓ［１８］。神经血管功能障碍会加重灌注的脑白质区域的ＣＢＦ减少，并导致脑白质损伤。
１．２ ＶａＤ中ＣＣＨ脑损伤血脑屏障受损相关的
·
３
２
６
·
中风与神经疾病杂志 ２０２３年７月 第４０卷 第７期
病理生理机制 脑血流量减少会导致中枢神经系统（ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ，ＣＮＳ）神经血管单元的内皮和邻近细胞中触发各种机制导致ＣＥＣｓ功能障碍，ＢＢＢ分解损伤，这些机制包括但不限于兴奋性毒性、氧化应激、炎症反应和ＭＭＰｓ激活［１９］，其核心病理特征是由血管氧化应激和炎症反应介导的。
ＣＣＨ时通过兴奋性毒性途径参与ＶａＤ的发生。兴奋性毒性状态时谷氨酸释放增加，激活Ｎ 甲基 Ｄ 天冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体和代谢型谷氨酸受体（ｍＧｌｕＲｓ）导致神经元过度刺激，大脑皮质血管内皮细胞通透性增加［２０］，突触间隙谷氨酸的过量释放和通过ＮＭＤＡ亚型谷氨酸受体Ｃａ２＋内流胞质内Ｃａ２＋异常升高继而诱发内皮激活引起细胞内毒性事件信号级联反应，导致缺血性神经元死亡和认知障碍［２１］。在谷氨酸的释放下诱导代谢中断、线粒体功能障碍、蛋白酶和磷脂酶激活以及活性氧化物种（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）的产生增加，突触很容易受到兴奋毒性损伤，这些共同机制导致能量供应障碍，细胞膜损伤、神经元细胞死亡［２２］。
ＣＣＨ的另一重要后果是血管危险因素引起的氧化应激诱导的内皮功能障碍而参与ＶａＤ的发生。缺血缺氧诱导氧化应激致脑微血管内皮细胞烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（ＮＡＤＰＨ）氧化酶、环氧化酶和线粒体等来源的活性氧（ＲＯＳ）和活性氮（ＲＮＳ）产生增加，线粒体氧化抗氧化失衡，导致ＣＥＣｓ发生进行性和持续性氧化应激。另外，ＮＡＤＰＨ氧化酶激活线粒体ＲＯＳ产生致脑白质、神经元轴突和突触受损，神经回路功能障碍等导致认知障碍［２３］。脱髓鞘的发生导致裸露轴突能量需求的增
加会加重组织的缺氧应激，导致恶性循环。有研究证实［２４］，在慢性脑缺血状态下，自由基的清除能有效保护脑组织，改善脑白质损伤。
另一重要机制是ＣＢＦ减少致脑血管神经炎症反应参与了ＶａＤ的发病机制。炎症通过许多不同的机制激活各种脑血管内皮细胞，脑细胞活化，并释放促炎细胞因子、炎症介质和趋化因子，从而诱导细胞凋亡途径和缺血级联反应，引起内皮功能障碍，诱导内皮细胞中黏附分子的表达并加重ＢＢＢ分解，进一步增加神经炎症反应从而导致白细胞和血小板黏附以及微血管闭塞［２５，２６］。炎症和微血管变化是脑白质病变认知下降发生和进展的潜在介质。炎症状态下许多复杂的分子相互作用导致脑血管系统结构改变，脑血管内皮细胞损伤，血脑屏障功能障碍，最终损害神经功能而致神经元损伤、脑白质病变。
１．３ 血脑屏障损伤的评估 血脑屏障损伤表现为通透性增加，神经血管单元的破坏，脑脊液和血清血浆中白蛋白的增加，脑白质中液体和大分子的慢性泄漏和炎症［２７］。血管内物质泄漏进入脑实质是血脑屏障破坏的明显信号，一些生物标志物可能指示血脑屏障损伤。目前评估ＢＢＢ渗漏的一种方法是通过白蛋白的放射性标记测量流体生物标志物并跟踪其在ＢＢＢ中的移动从而提示疾病的存在；ＢＢＢ渗漏的另一种检测方法是通过血液生物标志物白蛋白和ｓ１００β评估血脑屏障损伤［２８］。此外，神经元特异性烯醇化酶和胶质纤维酸性蛋白（ＧＦＡＰ）也可以在脑脊液中检测到以识别血脑屏障渗漏［２９］。与此同时，脑脊液／血白蛋白比值升高、脑脊液基质金属蛋白酶改变，细胞外基质分解也可反映ＢＢＢ的破坏［３０］。Ｔｏｙａｍａ等［３１］研究提出ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ在调节血脑屏
障紧密连接的关键作用并探索作为血脑屏障功能障碍生物标志物的可能性，认为脑内皮细胞之间的紧密连接在痴呆中可能是一个有前途的新方法。
其次，血脑屏障破坏的检测方法还有动态增强ＭＲＩ，神经成像技术，最敏感和最常用的方法是Ｔ
１加权动态对比增强ＭＲＩ（ＤＣＥ ＭＲＩ），用于对血液中的低分子量顺磁性示踪剂进行成像，可直接识别并定位ＢＢＢ渗漏，通过ＭＲＩ数据显示，血管内造影剂渗漏是血脑屏障功能障碍的标志［３２］。另外，正电子发射断层扫描（ＰＥＴ）、计算机断层扫描（ＣＴ）和动态磁化率对比磁共振成像（ＤＳＣ ＭＲＩ）也可以测量［３３］。然而，这些方法无法检测到ＢＢＢ的早期微小变化，对于ＢＢＢ损伤的早期诊断不够敏感。扩散准备动脉自旋标记（ＤＰ ＡＳＬ）的非侵入性ＭＲＩ方法是一种有效的检测技术，可测量ＢＢＢ相关的微妙变化，可作为相关认知障碍的成像诊断标记［３４］。通过检测评估血脑屏障状态，就可以探索新的与血脑屏障破坏相关的神经疾病的潜在策略。
２ ＣＣＨ通过神经胶质激活致神经炎症诱导ＷＭＬｓ导致认知障碍
２．１ 神经胶质激活 在ＶａＤ中慢性脑灌注不足优先触发脑白质中的胶质细胞激活诱导神经元损伤，脑白质变性和脑微环境的改变可能是导致痴呆中神经元损伤和脑白质变性的原因。神经胶质细胞激活介导的炎症反应作为相关脑血管疾病病理性事件的一部分，脑白质中有大量胶质细胞和周细胞参与神经炎症反应，脑组织缺血时中性粒细胞、Ｔ细胞、Ｂ细胞、树突状细胞、巨噬细胞等外周免疫细胞浸润
到缺血脑组织中参与神经血管内部的炎症［３５］。
神经炎症首先集中于小胶质细胞反应。小胶质
·
４
２
６
·ＪＡｐｏｐｌｅｘｙａｎｄＮｅｒｖｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ，Ｊｕｌｙ２０２３，Ｖｏｌ４０，Ｎｏ．７
细胞在维持血脑屏障完整性方面具有双重作用；一方面，在炎症早期小胶质细胞通过刺激紧密连接蛋白ｃｌａｕｄｉｎ ５的表达维持血脑屏障的完整性；另一方面，在持续性炎症过程中，小胶质细胞吞噬星形胶质细胞终末并损害血脑屏障功能［３６］。脑灌注不足后的小胶质细胞引发炎症细胞因子和黏附分子释放增加导致脑白质功能受损，并吞噬星形胶质细胞端足和轴突增加了血脑屏障的破坏［３７］。此外，除小胶质细胞产生的炎症环境会激活白细胞并增加内皮细胞黏附分子的表达参与神经炎症过程外；
激活的小胶质细胞通过产生ＴＮＦ α、ＩＬ ６、ＩＬ １β、ＩＬ １α等促炎细胞因子并上调白细胞迁移导致星形胶质细胞反应促进疾病进展［３８］。炎症进展中，激活的小胶质细胞释放蛋白酶和自由基，ＥＣＭ损伤和神经血管单位；ＭＭＰｓ打开血脑屏障和攻击有髓纤维导致ＷＭ中的血管源性水肿和血管脱髓鞘［３９］。Ｍａｔｓｕｙａｍａ等［２５］验证了慢性脑灌注不足会激活大脑白质中的炎性小体ＡＩＭ２和ＮＬＲＰ３，并观察到在慢性脑灌注不足小鼠中ＩＬ １８和ＩＬ １β水平显著升高。
脑白质病变认知障碍还与星形胶质细胞和少突胶质细胞的异常有关。少突胶质细胞参与髓鞘的形成和维持髓鞘纤维；少突胶质细胞和髓磷脂都为轴突的长期完整性和生存提供了关键的营养支持并参与神经炎症的发生，少突胶质细胞及其前体细胞易受血流低灌注的影响，脑低灌注后炎症过程致少突胶质细胞严重损失而导致脱髓鞘病变和认知障碍［４０］。炎症反应时细胞因子和自由基的有害作用下髓鞘的丧失会剥夺轴突的营养支持，增加其脆弱性。因此，可针对这一机制增加少突发生来保护脑白质损伤。星形胶质细胞也参与脑微血管变化损害髓鞘重塑并导致ＷＭ变性，Ｈｕａｎｇ等［４１］研究在慢性脑灌注不足双侧颈动脉闭塞模型中发现，星形胶质细胞端足膜上的ＡＱＰ４的表达降低星形胶质细胞极性，引起血管性痴呆中血脑屏障功能障碍、脑白质纤维密度下降。因此，改善认知功能可以从抑制小胶质细胞和星形胶质细胞激活、保护脑白质束和少突胶质细胞免受缺血损伤方面入手，这可能是改善ＶａＤ的潜在方法。
２．２ 神经炎症的评估 ＶａＤ中小胶质细胞发生形态学变化并表达不同的生物标志物，像Ｉｂａ１
、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ６８和髓系细胞触发受体２（ＴＲＥＭ２）是人们经常使用的炎症状态下小胶质细胞标记物［３７］。Ｚｈａｎｇ等［４２］在ｌｐｓ处理的ＢＶ２小胶质细胞中发现ＣＤ１１ｂ水平升高；Ｆｏｒｓｂｅｒｇ等［２４］研究脑白质病变血管机制相关标志物，在小血管疾病患者的脑白质区，观察到激活的Ｉｂａ １阳性小胶质细胞和ＣＤ６８阳性巨噬细胞。另外，也可以通过ＴＲＥＭ２来识别激活和吞噬小胶质细胞［４３］。Ｗａｎｇ等［４４］研究表明血管性痴呆小鼠ＴＲＥＭ２上调并调节小胶质细胞的表型。因此，可以通过神经胶质激活标志物的显著变化来评估神经炎症状况。
３ 脑白质病变的评估
脑白质损伤的进一步组织病理学特征包括血管周围间隙扩大、少突胶质细胞丧失导致轴突变性、脱髓鞘、白质空泡化和腔隙性脑梗死，其主要病理改变为脱髓鞘改变，髓鞘的丧失减慢轴突电位的传递而引起脑功能障碍，破坏轴突的完整性并导致轴突损失［４５］。脑白质的病变主要是髓鞘的丧失，轴突变形，因此可以将其作为脑白质病变的评估指标。
临床中采用Ｔ
２
磁共振成像（ＭＲＩ）检测到的脑白质高信号进行脑白质病变的评估可见不同脑区的脑白质高信号，脑
白质异常由ＭＲＩ或组织学定义；更敏感的放射学方法，如在弥散张量成像（ＤＴＩ）、磁化转移成像（ＭＴＩ和高分辨率磁共振（ＭＲ）图像上可显示脑白质束完整性以发现细微的脑白质损伤［４６］。在实验性研究中，脑灌注不足脑白质退化的增加可以通过脑白质髓鞘髓磷脂损失的生化指标髓磷脂碱性蛋白（ＭＢＰ）与蛋白脂质蛋白（ＰＬＰ）的含量来显示［４７］。
４ ＶａＤ中脑白质病变认知障碍的及预防
在缺氧／缺血损伤后根据不同靶点和分子机制聚焦于血脑屏障开放中枢神经系统疾病的相应策略，促进血脑屏障功能修复，进行局部中枢神经系统功能恢复是ＶａＤ的一个关键点。根据相关损伤机制寻可原因，针对脑内皮细胞和血脑屏障的对抗ＶａＤ和相关神经退行性疾病。例如：减轻脑血管损伤保护脑内皮恢复脑血流量、阻断ＭＭＰｓ、促进周细胞再生、减少胶质细胞激活等保持ＢＢＢ完整性。研究发现［４８］，增加血管内皮生长因子可改善内皮细胞超微结构，从而促进血管生成，改善脑缺血损伤保护神经细胞免受缺氧损伤恢复神经元功能，进一步减轻ＭＣＡＯ大鼠的神经元损伤，可增强ＭＣＡＯ大鼠的认知和记忆功能从而减轻ＶａＤ。
此外，具体也可针对脑白质相关组成成分的损伤进行修复以改善ＶａＤ。例如，阻止氧化应激和炎症反应降低脑部损伤，增加脑部血流量促进髓鞘、少突胶质细胞再生，减少神经元损伤、改善海马神经及突触可塑性等。Ｌｉ等［４９］研究加减薯蓣丸对慢性脑灌注不足大鼠海马神经可塑性影响中发现，通过相
·
５
２
６
·
中风与神经疾病杂志 ２０２３年７月 第４０卷 第７期
应干预促进神经可塑性的一些关键基因，促进神经发生、突触发生和小血管生成，可增加神经元数量和突触再生并对大鼠行为表现有改善作用。Ｕｅｍｕｒａ等［５０］研究发现，在低灌注早期ＯＰＣｓ和成熟少突胶质细胞的数量减少随着低灌注的延长ＯＰＣｓ通过增殖和分化成熟来响应和修复损伤，同时会诱导星形胶质细胞生成来维持内皮细胞的ＢＢＢ特征。
５ 总结与展望
ＶａＤ病理生理改变多种多样，受多种因素影响病理机制复杂难辨，在其进展过程中进行血脑屏障及神reactive oxygen species是什么意思
经炎症方面的研究从血管受损和神经胶质细胞变性方面阐明其发病机制，包括脑白质受损与边缘灌注脑白质的ＣＢＦ减少、内皮功能障碍、ＢＢＢ通透性改变和神经炎症之间相互影响，深入了解ＶａＤ的发病机制，探索潜在的方向。目前，ＶａＤ的防治方法还只停留在缓解症状与延缓病情发展的水平，尚缺乏系统的有效的方案，进行其病理机制的探索对ＶａＤ的防治具有重要意义。通过对ＶａＤ中相关病理损伤标志物的探索，进一步研究与ＷＭＬ进展相关的神经化学标记，可能会增加我们对ＶａＤ血管病理导致脑组织损伤的机制的理解，以帮助寻血脑屏障分解和神经炎症相关的脑白质损伤的标志物作为ＶａＤ的潜在靶点。
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：周美丽负责设计论文框架、起草论文；任煜、官琦、郑子淳负责文献收集；韩妮萍负责拟定写作思路、指导撰写论文并最后定稿。
［参考文献］
［１］ＤｕＳＱ，ＷａｎｇＸＲ，ＸｉａｏＬＹ，ｅｔａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ：ｗｈａｔｃａｎｂｅｌｅａｒｎｅｄｆｒｏｍａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃｃｅｒｅｂｒａｌｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ［Ｊ］．ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌ，２０１７，５４（５）：３６７０ ３６８２．［２］ＤｕｎｃｏｍｂｅＪ，Ｋｉｔ
ａｍｕｒａＡ，ＨａｓｅＹ，ｅｔａｌ．Ｃｈｒｏｎｉｃｃｅｒｅｂｒａｌｈｙｐｏｐｅｒｆｕ ｓｉｏｎ：ａｋｅｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｌｅａｄｉｎｇｔｏｖａｓｃｕｌａｒｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔａｎｄｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｃｌｏｓｉｎｇｔｈｅｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｇａｐｂｅｔｗｅｅｎｒｏｄｅｎｔｍｏｄｅｌｓａｎｄｈｕｍａｎｖａｓｃｕｌａｒｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔａｎｄｄｅｍｅｎｔｉａ［Ｊ］．ＣｌｉｎＳｃｉ（Ｌｏｎｄ），２０１７，１３１（１９）：２４５１ ２４６８．
［３］ＨｕｓｓａｉｎＢ，ＦａｎｇＣ，ＣｈａｎｇＪ．Ｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｂｒｅａｋｄｏｗｎ：ａｎｅ ｍｅｒｇｉｎｇｂｉｏｍａｒｋｅｒｏｆｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｉｎｎｏｒｍａｌａｇｉｎｇａｎｄｄｅ ｍｅｎｔｉａ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｓｃｉ，２０２１，１５：６８８０９０．
［４］ＲｏｂｅｒｔｓＪＭ，ＭａｎｉｓｋａｓＭＥ，ＢｉｘＧＪ．Ｂｉｌａｔｅｒａｌｃａｒｏｔｉｄａｒｔｅｒｙｓｔｅｎｏｓｉｓｃａｕｓｅｓｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄｅａｒｌｙｃｈａｎｇｅｓｉｎｂｒａｉｎｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘａｎｄｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｉｎｔｅｇｒｉｔｙｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１８，１３（４）：ｅ０１９５７６５．
［５］ＮａｔｉｏｎＤＡ，ＳｗｅｅｎｅｙＭＤ，ＭｏｎｔａｇｎｅＡ，ｅｔａｌ．Ｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｂｒｅａｋｄｏｗｎｉｓａｎｅａｒｌｙｂｉｏｍａｒｋｅｒｏｆｈｕｍａｎｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２０１９，２５（２）：２７０ ２７６．
［６］ＹａｏＹ，ＣｈｅｎＺＬ，ＮｏｒｒｉｓＥＨ，ｅｔａｌ．Ａｓｔｒｏｃｙｔｉｃｌａｍｉｎｉｎｒｅｇｕｌａｔｅｓｐｅｒｉ
ｃｙｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｍａｉｎｔａｉｎｓｂｌｏｏｄｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｉｎｔｅｇｒｉｔｙ［Ｊ］．ＮａｔＣｏｍｍｕｎ，２０１４，５：３４１３．
［７］ＩａｄｅｃｏｌａＣ．Ｔｈｅｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙｏｆｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｎ，２０１３，８０（４）：８４４ ８６６．
［８］ＫｏｋｕｂｕＹ，ＹａｍａｇｕｃｈｉＴ，ＫａｗａｂａｔａＫ．Ｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌｏｆｃｅｒｅｂｒａｌｉｓ ｃｈｅｍｉａｂｙｕｓｉｎｇｂｒａｉｎｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｈｕｍａｎｉｎｄｕｃｅｄｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２０１７，４８６（２）：５７７ ５８３．
［９］ＷａｎｇＸＸ，ＺｈａｎｇＢ，ＸｉａＲ，ｅｔａｌ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄａｕｔｏ ｐｈａｇｙａｓｃｒｉｔｉｃａｌｐｌａｙｅｒｓｉｎｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ［Ｊ］．ＥｕｒＲｅｖＭｅｄＰｈａｒｍａｃｏｌＳｃｉ，２０２０，２４（１８）：９６０１ ９６１４．
［１０］ＴｏｔｈＰ，ＴａｒａｎｔｉｎｉＳ，ＣｓｉｓｚａｒＡ，ｅｔａｌ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｖａｓｃｕｌａｒｃｏｎｔｒｉｂｕ ｔｉｏｎｓｔｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔａｎｄｄｅｍｅｎｔｉａ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｃｏｎｓｅ ｑｕｅｎｃｅｓｏｆｃｅｒｅｂｒａｌａｕｔｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｍｐａｉｒ ｍｅｎｔ，ａｎｄｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇｉｎａｇｉｎｇ［Ｊ］．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＨｅａｒｔＣｉｒｃＰｈｙｓｉｏｌ，２０１７，３１２（１）：Ｈ１ Ｈ２０．
［１１］ＩａｄｅｃｏｌａＣ．Ｔｈｅｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒｕｎｉｔｃｏｍｉｎｇｏｆａｇｅ：Ａｊｏｕｒｎｅｙｔｈｒｏｕｇｈｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒｃｏｕｐｌｉｎｇｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｎ，２０１７，９６（１）：１７ ４２．
［１２］ＭａｉｕｏｌｏＪ，ＧｌｉｏｚｚｉＭ，ＭｕｓｏｌｉｎｏＶ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅ“Ｆｒａｉｌ”ｂｒａｉｎｂｌｏｏｄｂａｒｒｉｅｒｉｎｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ：
ｒｏｌｅｏｆｅａｒｌｙｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｏｆｅｎ ｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌ ｔｏ ｃｅｌｌｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１８，１９（９）：２６９３．
［１３］ＭａｒｉｅＣ，ＰｅｄａｒｄＭ，ＱｕｉｒｉｅＡ，ｅｔａｌ．Ｂｒａｉｎ ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃ ｔｏｒｓｅｃｒｅｔｅｄｂｙｔｈｅｃｅｒｅｂｒａｌｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ：Ａｎｅｗａｃｔｏｒｏｆｂｒａｉｎｆｕｎｃ ｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣｅｒｅｂＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂ，２０１８，３８（６）：９３５ ９４９．
［１４］ＢａｓｔｉａｎＣ，ＺａｌｅｓｋｉＪ，ＳｔａｈｏｎＫ，ｅｔａｌ．ＮＯＳ３ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｃｏｎｆｅｒｓｐｏｓｔ ｉｓｃｈｅｍｉｃｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｔｏｙｏｕｎｇａｎｄａｇｉｎｇｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒｉｎｔｅｇｒｉｔｙｂｙｃｏｎ ｓｅｒｖｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｎａｍｉｃｓａｎｄｍｉｒｏ ２ｌｅｖｅｌｓ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ，２０１８，３８（２８）：６２４７ ６２６６．
［１５］ＤｉｎｇＲ，ＨａｓｅＹ，Ａｍｅｅｎ ＡｌｉＫＥ，ｅｔａｌ．Ｌｏｓｓｏｆｃａｐｉｌｌａｒｙｐｅｒｉｃｙｔｅｓａｎｄｔｈｅｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｉｎｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒｉｎｐｏｓｔｓｔｒｏｋｅａｎｄｖａｓｃｕ ｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａｓａｎｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＰａｔｈｏｌ，２０２０，３０（６）：１０８７ １１０１．
［１６］ＮｉｋｏｌａｋｏｐｏｕｌｏｕＡＭ，ＭｏｎｔａｇｎｅＡ，ＫｉｓｌｅｒＫ，ｅｔａｌ．Ｐｅｒｉｃｙｔｅｌｏｓｓｌｅａｄｓｔｏｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙｆａｉｌｕｒｅａｎｄｐｌｅｉｏｔｒｏｐｈｉｎｄｅｐｌｅｔｉｏｎｃａｕｓｉｎｇｎｅｕｒｏｎｌｏｓｓ［Ｊ］．ＮａｔＮｅｕｒｏｓｃｉ，２０１９，２２（７）：１０８９ １０９８．
［１７］ＭｏｎｔａｇｎｅＡ，ＮｉｋｏｌａｋｏｐｏｕｌｏｕＡＭ，ＺｈａｏＺ，ｅｔａｌ．Ｐｅｒｉｃｙｔｅｄｅｇｅｎｅｒａ ｔｉｏｎｃａｕｓｅｓｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｍｏｕｓｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２０１８，２４（３）：３２６ ３３７．
［１８］ＨａｓｅＹ，ＨｏｒｓｂｕｒｇｈＫ，ＩｈａｒａＭ，ｅｔａｌ．Ｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｉｎｖａｓｃｕｌａｒａｎｄｏｔｈｅｒａｇｅｉｎｇ ｒｅｌａｔｅｄｄｅｍｅｎｔｉａｓ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍ，２０１８，１４４（５）：６１７ ６３３．
［１９］ＲａｊｅｅｖＶ，ＦａｎｎＤＹ，ＤｉｎｈＱＮ，ｅｔａｌ．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｂｌｏｏｄｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｃｈｒｏｎｉｃｃｅｒｅｂｒａｌｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｖａｓｃｕｌａｒｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ，２０２２，１２（４）：１６３９ １６５８．［２０］
ＶａｚａｎａＵ，ＶｅｋｓｌｅｒＲ，ＰｅｌｌＧＳ，ｅｔａｌ．Ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｍｅｄｉａｔｅｄｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｏｐｅｎｉｎｇ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎａｎｄｄｒｕｇｄｅ ｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ，２０１６，３６（２９）：７７２７ ７７３９．
［２１］ＢａｋａｅｖａＺＶ，ＳｕｒｉｎＡＭ，ＬｉｚｕｎｏｖａＮＶ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｐｏｔｅｎ ｔｉａｌｏｆｐｅｐｔｉｄｅｓＨＦＲＷＰＧＰ（ＡＣＴＨ６－９ＰＧＰ），ＫＫＲＲＰＧＰ，ａｎｄＰｙｒ
·
６
２
６
·ＪＡｐｏｐｌｅｘｙａｎｄＮｅｒｖｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ，Ｊｕｌｙ２０２３，Ｖｏｌ４０，Ｎｏ．７
发表评论