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—－ｒｅｇｕＪａｔｉｏｎｏｆｃｅｌｌｕｌａｒＨ２ＣＥ・・ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｐｒｏｔｅｉｎｂｙｐｈｏｓｐｈａｔｉ・
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Ｃ—ＦＬＩＰａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｄｂｉｎｄｉｎｇｏｆＡｐ矗ｆ—ＩａｎｄｒａｐＴ０ａｆｔｅｒｎｅｏ＝
・４１３・
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（鳊校：王军）
甲状腺癌淋巴管生成与转移的研究进展
田亮，赵瑾
ＩｙｍｐｈａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉＳａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ
，Ｉ’ＩＡＮＬｉａｎｇ．ＺＨＡ０Ｊｉｎ
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【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｌｙｍｐｈｎｏｄｅ（ＬＮ）ｍｅｔａｓｔａｓｅｓｉｓｔｈｅｍａｉｎｗａｙｏｆｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．Ｉｔｉｓｔｈｅｍｏｓｔｉｍｐｏｒｔａｎｔｆａｃｔｏｒｏｆｄｅｃｉｄｉｎｇｔｈｅｓｔａｇｉｎｇ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｓａｎｄｔｈｅｐｒｏｇａｏｓｉｓ．Ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｐｌａｙｓａｄｅｃｉｓｉｖｅｒｏｌｅｉｎｔｈｅｃｏｕｒｓｅｏｆｌｙｍｐｈａｔｉｃｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．ＶＥＧＦｆａｍｉｌｙｐｌａｙｓｔｉｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｓｏｍｅｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｆｏｕｎｄｔｈａｔｔｙｐｅｈｅｐａｒａｎａｓｅ（ＨＰＳＥ）ｃａｎｉｎｄｕｃｅＶＥＧＦ—Ｃａｎｄｔｈｕｓｔｒｉｇｇｅｒｔｈｅｅｍｅｒｇｅｎｃｅｏｆｌｙｍｐｈａｔｉｃｖｅｓｓｅｌｆｏｒｍａｔｉｏｎ．ＡｎｕｍｂｅｒｏｆｓｐｅｃｉｆｉｃｌｙｍｐｈａｔｉｃｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｍｌＬｒｋｅｒ￥ｈａｖｅｂｅｅｎｆｏｕｎｄ，ｓｕｃｈａｓ：ＶＥＧＦＲ一３，ＬＹＶＥ一１，Ｐｒｏｘｌ，Ｄ２一加．Ｓｔｕｄｙｉｎｇｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｕｍｏｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ａｎｄｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｈｅｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｉｎｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ．ｗｉｌｌｐｒｏｖｉｄｅａｎｅｗｔｈｅ
ｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｐｒｏｇｎｏ－ｓｉｓｏｆｔｈｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ．
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ；ｌｙｍｐｈａｔｉｃｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｎｌｓｇｋｅｒＢ；ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ
ＭｏｄｅｍＯｎｃｏｌｏｇｙ２０１０，１８（０２）：０４１３一０４１５
【指示性摘要】淋巴道转移是甲状腺乳头状癌最常见的转移途径，是决定甲状腺乳头状癌分期、选择方案和影响预后的重要因素。淋巴管生成在淋巴道转移过程中起着决定作用，而肿瘤淋巴管生成的分子机制尚未完全明确。研究较多且可以肯定的是ＶＥＧＦ家族在肿瘤淋巴管生成中起重要作用，最近研究发现类肝素酶（ｈｅｐａｒａｎａｓｅ，ＨＰＳＥ）町以诱导ＶＥＧＦ—Ｃ的产生进而促发淋巴管生成，进一步深化了淋巴管牛成的研究。一些特异性强的淋巴管内皮标记物相继发现，如：ＶＥＧＦＲ一３、【？ⅣＥ—ｌ、Ｐｒｏｘｌ、Ｄ２—４０等，也为研究淋巴管在肿瘤生物学中的作用提供丫必要前提条件。研究甲状腺癌淋巴管生成和转移的分子发生机制，阐明淋巴管生成在甲状腺癌淋巴转移中的作用，将为甲状腺癌的分子靶向和判断预后提供新的理论依据。
【关键词】乳头甲状腺癌；淋巴管内皮标记物；淋巴管牛成；转移
【中图分类号】Ｒ７３６．１【文献标识码】Ａ【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１０）０２一０４１３一０３
【收稿日期】【修回日期】【作者单位】
【作者简介】【通讯作者】２００９—０４—２３
２００９—０６—２４
石河子大学医学院病理教研室，新疆石河子
８３２００２
母亮（１９８２一），男，河北保定人，在读硕士研究生，主
要从事甲状腺肿瘤病理方面的研究。
赵瑾（１９６１一），女，黑龙江木兰人，主任医师。硕士生
导师，主要从事甲状腺肿瘤和肾脏病理研究。
甲状腺癌是头颈部最常见的恶性肿瘤，乳头状甲状腺癌
（Ｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＰＴＣ）是其最常见的病理类型，
且以淋巴道转移为主。研究表明淋巴管生成在恶性肿瘤淋
巴道转移发生、发展过程中起莺要的作用¨‘２】。近年来，一
些促淋巴管牛成因子和淋巴管内皮标记物的出现为淋巴管
生成的研究开辟了方向。最近发现类肝素酶（ｈｅｐａｒａｎａｓｅ，
ＨＰＳＥ）可以诱导肿瘤细胞释放ＶＥＧＦ—Ｃ进而促发淋巴管的
生成，它的出现又进一步深化了淋巴管生成的研究。研究甲
万方数据
・４１４・
状腺癌淋巴管牛成的分子发生机制，阐明淋巴管生成在甲状腺癌淋巴转移中的作用，将为甲状腺癌的分子靶向和判断预后提供新的理论依据。现将甲状腺癌淋巴管生成及转移的相关因子研究进展综述如下。
１淋巴管生成的分子机制
肿瘤淋巴管牛成的分子机制尚未完全明确，研究较多的是ＶＥＧＦ家族在肿瘤淋巴管生成中起重要作用，最近研究发现类肝素酶（ｈｅｐａｒａｎａｓｅ，ＨＰＳＥ）可以诱导肿瘤细胞释放ＶＥＧＦ—Ｃ，从而激活淋巴管内皮细胞生长通路，进而促发淋巴管的生成。
１．１ＶＥＧＦ家族与淋巴管生成
血管内皮生长因子是特异地作用于脉管内皮细胞的生长因子，由ＶＥＧＦ—Ａ，ＶＥＧＦ—Ｂ，ＶＥＧＦ—Ｃ．ＶＥＧＦ—Ｄ。ＶＥＧＦ—Ｅ和胎盘生长因子（ｐｌａｃｅｎｔａｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ．ＰＩＧＦ）组成，其中ＶＥＧＦ—Ｃ和ＶＥＧＦ—Ｄ是主要致淋巴管生成因子。２００１年首次实验表明，肿瘤细胞可以通过表达淋巴管生成的调控因子ＶＥＧＦ—ｃ和ＶＥＧＦ—Ｄ诱导淋巴管牛成，并促进肿瘤细胞淋巴道转移ｐ１。这些发现使淋巴管生成成为肿瘤淋巴道转移机理及抗肿瘤等研究工作的关注点。ＶＥＧＦ—Ｃ和ＶＥＧＦ—Ｄ作为特异性的新牛淋巴管刺激因子，可调节肿瘤淋巴管生成及免疫应答反应，使淋巴管内皮细胞免受血清的诱导凋亡作用。但在肿瘤组织中主要由肿瘤细胞合成分泌，通过诱导淋巴管牛成，增加了肿瘤细胞与淋巴管内皮细胞的接触面积。同时，ＶＥＧＦ—Ｃ和ＶＥＧＦ—Ｄ可增加淋巴管的通透性，改变淋巴管内皮细胞的粘附特性，调节某些细胞因子的表达等，肿瘤细胞通过对淋巴管侵袭发挥作用。血管内皮生长因子受体２（ＶＥＧＦＲ一２）和ＶＥＧＦＲ一３（即
Ｆｉｔ一４）是ＶＥＧＦ—Ｃ和ＶＥＧＦ—Ｄ的受体，属于酪氨酸激酶受体，ＶＥＧＦ—Ｃ／ＶＥＧＦ—Ｄ与ＶＥＧＦＲ一３结合后，诱导ＶＥＧＦＲ一３酪氨酸激酶磷酸化，引起淋巴管内皮细胞增生，从而使淋巴管增生或扩张。同时还可激活Ｒａｓ／有丝分裂激活的蛋白激酶信号转导通路或人组织激肽释放酶通路，刺激内皮细胞增生…。
１．２类肝素酶与淋巴管生成
在以往对ＨＰＳＥ的研究中，学者主要集中在类肝素酶可以分解硫酸肝素（ＨＳ）、基底膜的重造和促发血管新生上。这监功能与肿瘤的侵袭和转移密切相关。但是Ｖｉｃｔｏｒｉａ等”１研究表明，将ＨＰＳＥ基因转染到恶性黑素瘤等细胞后，ＶＥＧＦ—Ｃ明显高表达，川淋巴管特异性标记物Ｄ２—４０标记后，显示淋巴管密度显著增高。首次发现ＨＰＳＥ在肿瘤转移中发挥ｒ双霞作用，一是它町以破坏细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕ—ｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）和血管基底膜（ｂａｓｅｍｅｎｔｍｅｍｂｒａｎｅ，ＢＭ）的完整性，从而有利用肿瘤细胞的迁移，促使肿瘤细胞的侵袭，二是它诱导肿瘤细胞释放ＶＥＧＦ—Ｃ，从而激活ＶＥＧＦ—Ｃ／ＶＥＧＦＲ一３信号传导通路，进而促发淋巴管生成。这又进一步丰富了ＨＰＳＥ促进肿瘤转移理论，细化了ＶＥＧＦ家族与淋巴管牛成的研究。现将ＨＰＳＥ的结构特点和生物功能简介如下：
人类ＨＰＳＥ基因有２种弧型，Ｈｐａｌ和Ｈｐａ２。Ｈｐａｌ（即通常所谓的类肝素酶，Ｈｐａ）ｃ
ＤＮＡ从血小板和胎盘中获得，定位于４ｑ２１．３，中间序列高度保守；Ｈｐａ２基因是由乳腺组织ｃＤＮＡ文Ｊ苹中克隆而来，定位于１０ｑ２３—２４，与Ｈｐａｌ氨基酸序列同源性为３５％旧１。硫酸肝素蛋白多糖（ｈｅｐａｒｉｎｓｕｌｆａｔｅｐｒｏ－ｔｅｏｇｌｙｃａｎ，ＨＳＰＧ）由一个核心蛋白和与之共价连接的多个线性硫酸肝素（ＨＳ）侧链组成，ＨＳ侧链作为ＥＣＭ和ＢＭ的主要成分，与其他成分紧密连接。Ｈｓ侧链上还结合着细胞表面或细胞基质七的多种细胞因子、趋化因子和酶类分子，使这些分子相对稳定和局限化。Ｈｐａ是Ｂ一１，４葡萄糖苷内切酶，特异性地作用于Ｈｓ并将其降解为相对分子质量为（５—１０）ｘ１０３（Ｍｒ）的寡糖。肝素酶埘硫酸肝素的降解破坏了ＥＣＭ和ＢＭ的完整性。同时释放了结合在ＨＳ上的多种生物分子，如碱性成纤维细胞牛长因子（ｂＦＧＦ）、血管内皮细胞生长因子（ＶＥＧＦ）、尿激酶型和组织型纤溶酶原活化剂等因子。
另有研究显示，肝细胞生长因子（ＨＧＦ）、碱性成纤维细胞生长因子ｂＦＧＦ、ＰＤＧ、血管牛成素一１（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｎ一１，Ａｎｇ）等也直接或间接影响淋巴管新生。
２淋巴管内皮标记物
淋巴管内皮标记物是伴发促淋巴管牛成因子研究出现的一类淋巴管内皮特异分子，是区别淋巴管内皮与血管内皮的重要标记。为研究淋巴管新牛提供必要的前提条件。现将近几年发现几种较特异的淋巴管内皮标记物介绍如下：２．１癌胚抗原Ｍ２Ａ单克隆抗体（Ｄ２－４０）
Ｄ２—４０是新近发现的一种单克隆抗体，可识别一种分子量为４０ｋＤａ的０一连接唾液酸糖蛋白，而该糖蛋白特异性地表达于淋巴管内皮，而不表达于血管内皮。Ｋａｈｎ等…认为Ｄ２—４０是目前特异性较高的淋巴管内皮特异性标记物，在实验研究中可用于标记淋巴管内皮，以区别于血管内皮。研究发现Ｄ２—４０标记的脉管符合淋巴管的特征：管甓较薄，为单层内皮细胞构成，而含有红细胞的脉管即血管染为阴性，肿瘤细胞也无免疫染。提爪Ｄ２—４０能特异性地免疫染微淋巴管，是研究肿瘤淋巴管生成的特异性标记物。当前Ｄ２—４０特异性淋巴管内皮标记物的出现，为肿瘤淋巴道转移的研究开辟了新的道路，已成为国内外研究热点。
２．２血管内皮生长因子受体一３（ｖＩＬｓｃｕｌｌｌｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ３。ＶＥＧＦＲ－３／Ｆｉｔ４）
ＶＥＧＦＲ一３是第一个被发现的淋巴管内皮标记物，为ＶＥＧＦ—ｃ和ＶＥＧＦ—Ｄ的特异性配体，也是淋巴管生成的重要调节因子。Ｊｏｕｋｏｖ等旧。报道ＶＥＧＦＲ一３仅表达于成人淋巴管内皮细胞，为淋巴管特异性标记物。但之后的研究发现ＶＥＧＦＲ一３不仅表达于淋巴管内皮，而且也表达于一些受损的血管内皮、胚胎早期的血管内皮、新生的血管内皮和成人的肿瘤细胞中。因此，ＶＥＧＦＲ一３能否作为肿瘤微淋巴管的特异性标记物，需进一步研究。
２．３淋巴管内皮细胞透明质酸受体１（１ｙｍｐｈａｔｉｃｖｅｓｓｅｌｅｌｌｌ－ｄｏｔｈｅＨａｌｈｙａｌｕｒｏｎａｎｒｅｃｅｐｔｏｒ一１－ＬＹＶＥ一１）
ＬＹＶＥ一１是ＣＤ４４糖蛋白的同系化合物，其均匀分布于淋巴管内外腔面，含有３２２个氨基酸残基的膜蛋白，是淋巴管内皮细胞透明质酸的受体，起到从组织摄取透明质酸盐并转运至淋巴液的作用，是淋巴管内皮细胞特异性分子标志之一。尽管一度认为ＬＹＶＥ一１仅特异性地表达于肿瘤相关淋巴管，然而Ｃｕｒｓｉｅｆｅｎ等［９１认为，ＬＹＶＥ—ｌ的表达并不限制在淋巴管。在早期胚胎发育的静脉、肝脾的内皮细胞间隙、胎盘的合体滋养层、巨噬细胞中也被表达。
３甲状腺癌淋巴管生成研究现状
不同甲状腺癌病理类型其转移方式不同，其中以乳头状癌多见且易向区域淋巴结转移，故淋巴管生成研究也多集中
万方数据
于乳头状癌。Ｖｉｃｔｏｒｉａ等”１人将ＨＰＳＥ基因转染到恶性黑素瘤等细胞后，ＶＥＧＦ—Ｃ明显高表达，并且收集了６５例临床头颈部肿瘤样本，用免疫和分子生物学方法分别定性和定量检测ＨＰＳＥ的表达，用Ｄ２—４０单克隆抗体标记淋巴管以推测淋巴管密度，分析淋巴管密度与临床参数及类肝素酶标记的关系，得出ＨＰＳＥ可以促发肿瘤细胞释放ＶＥＧＦ—Ｃ，从而促发淋巴生成。淋巴管密度（ＬＶＤ）与头颈部肿瘤淋巴结转移正相关，且类肝素酶标记与淋巴管密度及ＶＥＧＦ—Ｃ水平正相关。钟武等¨引用免疫组化Ｓ—Ｐ法检测８７例甲状腺癌（其中淋巴结转移者２０例）ＶＥＧＦ—Ｃ、Ｖ
ＥＧＦＲ一３和ＬＹＶＥ一１的表达水平，并对不同肿瘤的上述指标分别进行相关性分析。得出ＶＥＧＦ—Ｃ、ＶＥＧＦＲ一３与甲状腺癌淋巴管生成有关，从而推测甲状腺癌淋巴管生成与淋巴结转移密切相关。Ｙｕ等¨¨人在３９例ＰＴＣ（转移２０例，非转移１９例）和２０例良性甲状腺结节中，检测出ＶＥＧＦ～Ｃ在６９％ＰＴＣ和５％良性甲状腺样本中过表达。当比对转移组和非转移组时，得出ＶＥＧＦ—Ｃ在肿瘤组织和邻近正常组织中高表达。最终得出：ＶＥＧＦ—Ｃ免疫反应蛋白在ＰＴＣ中过表达，与淋巴结转移相关。张新民等¨２１人用免疫组化ｓＰ法检测７２例ＰＴＣ的ＶＥＧＦ—Ｃ、ＶＥＧＦＲ一３表达，ＰＴＣ淋巴结转移组ＶＥＧＦ—Ｃ显著高于无转移组。得出ＶＥＧＦ—Ｃ、ＬＶＤ与ＰＴＣ的淋巴结转移有关，ＶＥＧＦ—Ｃ与淋巴管生成密切相关。Ｙａｓｕｏｋａ等¨引通过检测ＶＥＧＦ—ＤｍＲＮＡ转录水平及ＶＥＧＦ—Ｄ免疫活性并用ｐｏｄｐｌａｎｉｎ标记淋巴管研究表明在甲状腺乳头状癌ＶＥＧＦ—Ｄ表达与淋巴管密度的增加有关，ＶＥＧＦ—Ｄ的表达和淋巴管密度的增加也与淋巴结转移相关，并可能在区域淋巴结转移过程中起重要作用。上述研究结果表明ＶＥＧＦ—Ｃ、Ｄ的高表达与其促进肿瘤淋巴管的生成在甲状腺乳头状癌淋巴结转移过程中起重要作用。ｘｕ等¨４１在ＰＴＣ石蜡中用原位杂交和ＲＴ—ＰＣＲ方法检测ＨｐａｌｍＲＮＡ的表达，用免疫组织化学方法检测Ｈｐａｌ蛋白的表达，得出Ｈｐａｌ在甲状腺乳头癌中的表达与它的恶性度相关，并可能对促进肿瘤的转移有重要作用。４展望
甲状腺癌组织中ＶＥＧＦ—Ｃ、ＶＥＧＦ—Ｄ等的高表达与其促进肿瘤淋巴管的生成及淋巴结转移的生
物学特征相符合，提示检测甲状腺癌组织中ＶＥＧＦ—Ｃ、ＶＥＧＦ—Ｄ等的表达可以为筛选具有转移潜能的肿瘤、判断高危易复发患者作参考，为手术范围的选择及进一步提供了依据，对准确评估预后可能也是一项有意义的指标。
研究表明类肝素酶它不仅可以诱导ＶＥＧＦ—Ｃ的产生进而促发淋巴管的生成，另外，它还可以直接促发肿瘤血管新生和侵袭。因而在甲状腺癌分子靶向中，可通过抑制类肝素酶的表达进而阻断ＶＥＧＦ—Ｃ、ＶＥＧＦ—Ｄ／ＶＥＧＦＲ一３信号转导通路，以阻止甲状腺癌肿瘤淋巴管新生。由于它还可以促发肿瘤血管新生，因而抑制类肝素酶的表达可以同时抑制肿瘤的血供和淋巴管新生，从而阻碍肿瘤生长和转移。所以开发抑制类肝素酶表达的药物有广阔应用前景。由于类肝素酶在转移性肿瘤组织中表达增高，且表达程度与患者的预后相关，因此，检测肿瘤病人类肝素酶的表达对于手术范围的选择具有参考价值，确定手术切缘，防止过度，提高生活质量；监测术后肝素酶的表达水平将有希望成为判断患者复发、预后的一个新指标；术前及术后应用肝素酶抑制剂有可能提高患者的生存率及生活质量。
・４１５・
综上所述，类肝素酶等生长因子与甲状腺癌淋巴管生成研究已逐步步入正轨，但淋巴管生成和相关抑制因子仍有待进一步研究和探索。抗肿瘤淋巴管生成能否成为甲状腺癌淋巴管转移临床中的新策略以及抗肿瘤淋巴管生成应从何人手等问题也是研究者将要面临的。随着研究的深入。甲状腺癌淋巴管生成
相关细胞因子及其作用机制终将逐一被阐明，使我们进一步认识甲状腺癌淋巴结转移发病机制，为临床诊断和预后判断提供新的理论依据，为甲状腺癌的提供新的线索和途径。
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ｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｈｙｒｏｉｄｐａｐｉｌｌａｒｙｃａｒｃｉｎｏｍａｓ：ＡｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｉｎｔＵｌｌｌｏｒ
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（编校：王军）
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