第一章
1、什么是毒理学？包括哪三个方面？
毒理学是研究外源因素（化学、物理和生物因素）对机体的损害作用、生物学机制、全性评价和危险性分析的科学。毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机理学和管理毒理学。
2、毒理学研究方法有哪些？请比较其优缺点。
毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组织、细胞进行。根据所采用的方法不同，可分为体内试验(in vivo test)和体外试验(in vitro test)。
哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究。
利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，并且难以研究外源化学物的慢性毒作用。
3、3R指的是减少，优化，替代
4、危险度评定的四个步骤
一、危害性认定，即通过SARs或QSARs分析、体内和体外试验以及人流行病学调查，
评价特定化学物产生损害作用的可能性；
二、剂量－反应关系评价，即通过分析接触一定剂量或浓度的化学物与人中产生有害效应之间的关系，确定危险度的基准值；
三、接触评定，即要明确人接触特定化学物的总量，并阐明接触特征，例如接触类型、水平和持续时间等；
四、危险度特征分析，即通过综合分析前三个时段提供的信息，阐明接触人中产生损害作用的性质，并预测该损害作用在接触人中的发生率。
第二章
1、毒物：在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质成为毒物（poison）。
2、毒性化学物质能够引起有害作用的固有的能力，称为该物质的毒性(toxicity)。
3、适应（Adaptation）：是机体对一种通常能引起有害作用的化合物显示不易感性或易感性降低.
4、选择毒性
选择毒性（selective toxicity）：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用
5、靶器官、外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器
6、生物学标志物及其分类
生物学标志指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。
7、剂量：是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素
8、反应（response）指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。分为量反应和质反应两类。
9、剂量-量反应关系（剂量-效应关系）（graded dose-response relationship）
表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。
10、剂量-质反应关系（剂量-反应关系）（quantal dose-response relationship）
表示化学物质的剂量与某一体中指反应发生率之间的关系。
11、毒物兴奋效应及其生物学意义
毒物表现为在高剂量对生物体有害；低剂量反而对生物体有益，其剂量效应曲线的特征为低剂量具有刺激效应、高剂量具有抑制效应的现象。
多态性的作用
12、LD50：半数致死量，指能够引起实验动物一半死亡的药物剂量。
13、LOAEL：察到的损害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level, LOAEL)
在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常(对照)机体是可以区别的。
14.NOAEL：观察到的损害作用剂量(no observed adverse effect level，NOAEL)
在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。
15、简述剂量反应关系的前提和意义。
前提：
意义：有助于发现化学物的毒效应性质；所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性；有助于确定机体易感性分布；是判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据；是安全性评价和危险性评价的重要内容。
第三章
1. 生物转运、和生物转化、毒物动力学
Biotransportation (生物转运)：化学毒物在体内的吸收分布和排泄过程
Biotransformation (生物转化)：化学毒物的代谢变化称为生物转化
Toxicokinetics（毒物动力学）：研究外源化学物的数量在ADME过程中随时间变化的动态规律。
2.脂/水分配系数：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。
3.血/气分配系数：气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。
4.生物转化的毒理学意义---水溶性增加、毒性降低
5、生物转化酶的基本特点
广泛的底物特异性；有结构酶和诱导酶之分；某些酶具有多态性；具有立体选择性
6、亚细胞定位和底物类型？
GFP亚细胞定位亚细胞定位是指某种蛋白或表达产物在细胞内的具体存在部位。例如在核内、胞质内或者细胞膜上存在。GFP是绿荧光蛋白，在扫描共聚集显微镜的激光照射下会发出绿荧光，从而可以精确地定位蛋白质的位置。
7、遗传因素和环境因素如何影响外源化学物的生物转化？
遗传生理因素有动物的物种、性别、年龄、种族、健康状况（临床用药）等，常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，代谢酶的多态性也是影响毒性反应个体差异的重要因素。
各种环境因素主要通过影响代谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干扰外源化学物的生物转化，如代谢酶的诱导和抑制。
8、生物转化反应的类型；CYP450
Ⅰ相反应(phase Ⅰ biotransformation)指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物的过程。
Ⅱ相反应(phase Ⅱ biotransformation)指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应(conjugation)。
CYP450：是一组由结构和功能相关的超家族(superfamily)基因编码的含铁血红素同工酶
9.毒物动力学的基本概念、研究目的、Vd、AUC
基本概念：毒物动力学是以速率论的观点出发，用数学模型来研究化学毒物在体内吸收分布代谢和排泄的过程及其动力学的规律。
研究目的：求出动力学参数，以阐明不同染毒频率、剂量、途径下毒物的吸收分布和消除特征，为完善毒理学试验设计提供依据；根据毒物时-量变化规律与毒物效应之间的关系，解释毒作用机制，用于人的危险度评价。
Vd表观分布容积：是指外源化学物在体内均匀分布时，由血药浓度推算得到的化学物占据的体液容积（单位为:L或L/kg)。
AUC：曲线下面积：由时-量曲线与坐标横轴围成的面积称为曲线下面积(area under  the curve，AUC)，它与药物吸收的总量成正比。
10.一房室模型和二房室模型的时量曲线有何区别？
第四章
1.自由基（free radicals）：是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。化学物通过接受一个电子，丢失一个电子或共价键均裂而形成自由基。
2.终毒物及其分类
终毒物（ultimate toxicant）是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质分类：1.原化学物：河豚毒素
2.代谢物：苦杏仁苷---HCN
3.活性氧：过氧化氢，百草枯
4.内源性化学物：四氯化碳—CCl3OO·＋不饱和脂肪酸—脂质过氧化自由基
3.解毒作用通过几种途径实现？
1）无功能基团毒物的解毒2）亲电子剂的解毒3）亲核剂的解毒4）自由基的解毒
第五章
1、外源化学物毒性作用的影响因素
化学物因素；毒物与机体所处的环境条件（暴露因素与环境因素）；机体因素；化学物的联合作用
2.QSARs研究在毒理学中的意义。
研究化学结构与毒性关系，出其规律有助于通过比较预测，开发高效低毒的新化学物；从分子水平推测新化学物的毒作用机制；预测新化学物的毒性效应和安全接触限量。
3.化学物因素对化学物毒性的影响
化学结构；理化特性；不纯物量；化学物的稳定性；毒物进入机体的途径；毒物的生物学活性
4.化合物联合作用的类型有哪些？
相加作用(additive effect)；独立作用(independent effect)；
协同作用(synergistic effect)；加强作用（potentiation）；
拮抗作用(antagonistic effect)
第六章
1、急性毒性(acute toxicity)是指机体(人或试验动物)一次接触或24小时内多次接触化学物后在短期(最长到14天)内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。
2、慢性毒性试验设计方案
试验目的：
1.确定受试物亚慢性和慢性毒性的效应谱，对在急性及亚急性毒性试验中发现的毒作用提供新的信息，并发现在急性及亚急性毒性试验中未发现的毒作用；
2.研究受试物亚慢性和慢性毒作用的靶器官；
3.研究受试物亚慢性和慢性毒性剂量—反应(效应)关系，确定其观察到有害作用的最低剂量(LOAEL)和未
观察到有害作用的剂量（NOAEL），提出此受试物的安全限量参考值
4.研究受试物亚慢性和慢性毒性损害的可逆性;
5.亚慢性毒性试验为慢性毒性试验的剂量设计及观察指标选择提供依据;
6.确定不同动物物种对受试物亚慢性和慢性毒效应的差异，为将毒性研究结果外推到人提供依据。
实验动物选择
年龄：大鼠 50~70g  狗 <8月小鼠初断乳
数量：小动物≥40  大动物≥8    性别：雌雄各半
实验动物染毒期限：
工业毒理学—— 3－6个月食品毒理学—— 6个月－1年
环境毒理学—— 6个月－1年致癌试验——接近或等于动物的预期寿命
染毒方式：经消化道，经呼吸道，经皮肤
试验分组和计量设计：
阴性对照组低剂量组中剂量组高剂量组
亚慢性阈剂量或其1/5~1/2  1/10 LD50
组距：2~5倍，最低不小于2倍
观察指标：
1.一般综合性观察指标：外观体征、行为活动、体重、食物利用率
2. 一般化验指标
3. 系统尸解和病理学检查：（1）脏器湿重、脏器系数（脏/体比值）（如肝/体比，即(全肝湿重/体重) 100 ）；（2）病理学检查
4.特异性指标
第七章
1.为什么检查致突变物需要一组配套试验方案？在选择一组试验方案时应注意哪些问题？
①化学毒物的种类和结构多种多样，其致突变的机制不尽相同，作用的靶细胞也不一样，有的是体细胞，或生殖细胞，或两者兼而有之，故在成套观察项目中既要用体细胞检测又要用生殖细胞；除了从分子水平还要从细胞水平来检测化学毒物的遗传毒性。
②致突变物中仅少数具有直接致突变作用，大多数为间接致突变作用，即需要在体内代谢活化后，才具
有致突变作用。体内试验具有完整的活化系统，而体外试验则通过加入模拟代谢系统，如S9来弥补缺乏活化系统的不足。这是体内与体外试验的主要差别。
③化学毒物的致突变性有强，也有弱；有的在某一检测系统中是强致突变物，而在另一系统中可能是弱的致突变物。对于弱致突变物在某些系统中比较容易漏检，即出现假阴性。
2.Ames试验的原理
细菌回复突变试验(Ames试验)，利用突变体的测试菌株，观察受试物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其突变性。常用菌株为鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌
3.微核试验的原理
①有核细胞的胞质少，微核与正常核叶及核的突起难以鉴别。
②嗜多染红细胞的主核已排出，胞质内含有核糖体，姬姆萨染呈灰蓝；成熟红细胞