法尼酯衍生物X受体（FXR）的基础与临床意义
法尼酯衍生物X受体（FXR）的基础与临床意义目录何为法尼酯衍生物X受体（FXR）SeolW,ChoiH,MooreD,etal
.MolEndocrinol,1995,9(1):72-85.核受体超家族的一员，具有典型的核受体结构：氨基末段高度保守
的DNA结合区（DBD）、羧基末段配体结合区（LBD）、氨基末段的配体非依赖性激活功能区（AF-1）、羧基端有一个配体依赖性激活功
能区（AF-2）等；由NR1H4基因编码合成，位于第12号染体，有14个外显子，长度89.96kb，有4种亚型FXRa1、FXR
a2、FXRa3、FXRa4。四种亚型的FXR转录源于同一基因。JinL,FengX,RongH,etal.Nat
Commun,2013,4(3):1937.FXR的结构FXR的体内分布FXR广泛分布于多种组织器官，尤其在肝脏、小肠
等与胆汁酸合成代谢密切相关的器官中高度表达许文萱等.中国药理学通报.2016,32(3):314-9.FXR参与胆汁酸
代谢FXR通过肝内肝外两条途径抑制胆汁酸合成FXR通过2条途径抑制胆汁酸合成肝内途径抑制肝内胆固醇转化为胆汁酸肝外途径Inagak
iT,ChoiM,MoschettaA,etal.CellMetab,2005,2(4):217-225
.肝内途径：在肝脏，胆汁酸激活FXR，诱导小异质二聚体SHP的表达，SHP通过干扰转录基因CYP7A1和CYP8B1的表达，从而控
制胆汁酸合成。SwansonH,WadaT,XieW,etal.2013,41(1):1-11.FXR抑制
胆汁酸合成的肝内途径研究证实FXR在肝内有效抑制胆汁酸合成MiyataM,?MatsudaY,?NomotoM,etal.
DrugMetabDispos.?2009Feb;37(2):338-44.?FXR抑制胆汁酸合成的肝外途径Gomez
ON,Potter,XiaoR,etal.NatCommun,2016,7:10713.InagakiT,Ch
oiM,MoschettaA,etal.CellMetab,2005,2(4):217-225.胆汁酸肠肝循
环过程中有多种蛋白参与向东,张程亮,.中国药学杂志,2017,52(07):567-573.FXR对多种胆汁酸摄取转运蛋白起调节作
用胆汁酸激活FXR负反馈调节ASBTFXR激动剂可增加OATP1B1表达胆汁酸可激活FXR抑制NTCP表达FXR是调节OATP
1B1的主要核受体向东,张程亮,.中国药学杂志,2017,52(07):567-573.FXR对多种胆汁酸外排转运蛋白起调节作用胆
汁酸可激活FXR正反馈BSEP表达FXR激动剂可上调MRPsmRNA和蛋白的表达促进底物外排受核受体FXR激活向东,张程亮,.
中国药学杂志,2017,52(07):567-573.FXR调节胆汁酸蛋白的通路FGF4R胆囊门静脉循环FXR通常与视黄醛衍生
物X受体α形成异二聚体，通过FXR/SHP以及FXR/FGF19两条通路发挥作用BaghdasaryanA,ChibaP,
TraunerM,etal..MolAspectsMed,2014,37:57-76.FXR通过NTCP抑制肝细胞基
底外侧胆汁酸吸收FXR对胆汁淤积动物模型的肝脏具有保护作用。FXR诱导SHP的表达增加是引起NTCP下调的主要因素，从而
抑制肝细胞基底外侧胆汁酸吸收。胆酸对FXR和FXR基因敲除小鼠中NTCP和SHPmRNA表达的影响胆总管结扎对FXR和FXR基因
敲除小鼠中的NTCP的影响ZollnerG,?WagnerM,?FickertP.AmJPhysiolGastroi
ntestLiverPhysiol.?2005Nov;289(5):G798-805.?BSEP启动子可经FXR激活BS
EP启动子上含有FXR的反应元件(IR-1),FXR可以直接结合在BSEP的启动子上。而在FXR(-/-)鼠上
BSEP的表达明显减少结果提示BSEP作为FXR直接的靶基因,BSEP启动子可经FXR激活。FXR突变体不能反式激活
BSEP启动子含有FXRE的BSEP启动子被FXR反式激活AnanthanarayananM,?Balasubrama
nian
N,?MakishimaM,etal.JBiolChem.?2001Aug3;276(31):28857-65.??
FXR与OSTα/β密切相关#p＜0.05p＜0.05James等研究发现，在胆管结扎的小鼠中，FXR+/+（野生型）小鼠肝内异
源有机溶质转运蛋白OSTα/βmRNA表达水平显著高于FXR-/-小鼠。BoyerJL,?TraunerM,?Mennone
A,AmJPhysiol.GastrointestLiverPhysiol.?2006Jun;290(6):G11
24-30.?目录FXR与胆汁淤积和肝纤维化相关胆汁淤积和肝纤维化Mil等收集了英国92名ICP患者FXR编码区的测序数据，确定4
个重要位点（rs56163822、rs138943609、238t＞c、rs61755050）。目前尚无FXR基因多态性与肝纤维化
和肝硬化发生发展的深入研究报道，有待进一步临床研究以佐证。MilS,MilonaA,DixonP,etal.
Gastro
enterol,2007,133(2):507-516.FXR与胆石病相关胆石病FXR作为胆汁酸核受体，在肝脏和肠道胆汁酸
稳态中发挥着核心调节作用。因此，FXR关键位点的基因多态性与胆石病的发生发展关系密切。Hirobe-Jahn等通过对胆石病患者及健
康受试者进行13个FXR的SNP位点的基因分型与临床资料统计后，发现rs35724、rs11110385、rs11110386与胆
石病密切相关。Hirobe-JahnS,HarschS,RennerO,et.ClinResHepatolGa
stroenterol,2015,39(1):68-79.FXR与非酒精性肝炎脂肪肝相关非酒精性肝炎脂肪肝非酒精性脂肪肝(
nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)是一种无过量饮酒史，以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积
为特征的临床病理综合征，其高发病率与不良饮食习惯密切相关，患者表现为肝脏中脂质大量堆积，并常常伴有高脂血症。对营养性肥胖动物模型的
研究证实，FXR能改善肝脏TG堆积和高血脂的状况。XiongX,WangX,LuY,etal.2014,60(4):
847-854.FXR与非酒精性肝炎脂肪肝相关非酒精性肝炎脂肪肝FXR的下游基因回肠末端的胆盐转运体ASBT也被发现与肝脏TG和
胆固醇代谢有关在NAFLD发病过程的多个环节都有FXR的参与，被配体激活后FXR能减轻脂肪肝病变程度，提示FXR可能成为NAFLD
的靶点。XiongX,WangX,LuY,etal.2014,60(4):847-854.目录维持正常代谢抑制
多态性的作用
肝脏炎症提高部分抑癌基因表达及转录FXR法尼酯衍生物X受体(FXR)作为一种胆汁酸激活的核受体,有望作为胆汁淤积等疾病的药物靶
点。促进肝脏再生以及损伤后修复能加肝细胞存活率HuangXF,etal.ActaPharmacologicaSinic
a.2015.36:37–43ThomasC,etal.NatRevDrugDiscov.2008Aug;7
(8):678-93FXR已成为胆汁淤积等疾病的重要药物靶点提高FXR表达是S-腺苷蛋氨酸的重要机制之一抗氧化，减少肝细胞氧化
应激损伤解毒，抵抗有害物质对肝细胞的损害12提高FXR表达，促进胆汁排泄，抑制肝脏炎症等63保护细胞膜/细胞骨架，而改善胆汁流动4
5抗肝纤维化，延缓肝病进程促进肝细胞再生，加速肝脏康复1.AnsteeQMetal.JournalofHepatolog
y,2012,57(5):1097-1092.SCLuetal.PhysiologicalReviews,2012,
92(4):1515-15423.思美泰?产品说明书，H20140261肝脏炎症降低FXR的表达FXR拮抗NF-κB信号通路抑
制肝脏炎症降低表达补充腺苷蛋氨酸，抑制肝脏炎症炎症FXR拮抗NF-κB腺苷蛋氨酸可促进FXR的表达HuangXF,etal.
ActaPharmacologicaSinica.2015.36:37–43ThomasC,etal.NatR
evDrugDiscov.2008Aug;7(8):678-93SAMe通过提高FXR表达，抑制肝脏炎症研究证实：SAM
e显著提高FXR表达腺苷蛋氨酸可提高肝组织中FXRmRNA的表达，提高肝脏细胞转运体Bsep、Mrp2、Ntcp的表达，促进胆
汁排泄。实验设计：采用α-萘基异硫氰酸酯诱导IHC大鼠模型，分别采用腺苷蛋氨酸及FXR受体激动剂GW4064，检测血浆胆红素、
胆汁酸、肝酶,FXR,胆汁盐出口蛋白质(BSEP)，多重耐药相关蛋白2(MRP2)和Na+牛磺胆酸盐协同转运多肽(NT
CP)。在大鼠模型中诱导IHC48h后，分别采用腺苷蛋氨酸及FXR受体激动剂GW4064结果提示：腺苷蛋氨酸（60mg/kg
/d）显著改善了血清胆红素，胆汁酸及肝酶MaoH,etal,APDW2014,Nov.Postpresentati
on研究证实：SAMe抑制肝脏炎症因子表达Veal?等报道SAMe可抑制脂多糖诱导的Kuffer细胞TNF-α的表达，减少其介导的
肝损伤。SAMe可抑制肝损伤时TNF-α、NF-kB、IL-1、IFN-y的表达，在保护肝脏免受炎症因子损伤的同时，可以使TNF-
α、NF-kB、IL-1、IFN对肝组织FXR表达的抑制作用减低，从而提高FXR的表达，并调节肝细胞膜上转运体表达，促进胆汁排泄和
代谢，起到肝脏保护的作用。VealN,?etal.AmAmJPhysiolGastrointestLiverPh
ysiol.?2004Aug;287(2):G352-62.?总结Thankyou1.胆汁酸是胆汁的重要成分，在脂肪代谢中起着
重要作用；胆汁酸外排到肠腔中，可以促进脂类、脂溶性维生素和胆固醇等物质的吸收。2.其为两性分子，因而会对细胞有毒性，过多的胆汁酸淤