中华行为医学与脑科学杂志2021年4月第30卷第4期Chin J Behav M e d Brain Sci，April 2021，Vol. 30，N〇.4•315•
•临床研究•酒精代谢相关基因位点多态性与酒依赖风险
及酒精主观反应的关系
罗晓1赵志强2张红3徐斌1李秀弟3胡红星1
1新疆医科大学第一附属医院心理医学中心，乌鲁木齐830054;2新疆精神卫生中心戒
酒科，乌鲁木齐830000;3新疆医科大学，乌鲁木齐830017
通信作者：胡红星，Email:huhongxing71@ 163. com
【摘要】目的探讨酒精代谢酶及药效酶基因ALDH2(rs671)、ADH lB(rs1229984)、ADH1C
(rs141973904)、0PRM1(rsl799971)、PDYN(rsl997794)位点多态性与个体的酒精主观反应、饮酒行
为之间的关系。方法选取2018年1~12月在新疆医科大学第一附属医院及新疆精神卫生中心住
院且符合DSM-IV诊断的酒依赖患者（酒依赖组』=100)。酒依赖组与正常健康被试（对照组，n=
1〇〇)完成一般情况调查表、签署知情同意书，抽取静脉血5 m l提取DNA，酒依赖组完成酒精挑战试
验，于饮酒前、饮酒后30、60、丨20、丨80m in分别完成双相酒精反应问卷（biphasic alcohol effect scale,
BAES)、药物效应问卷（drug effect questionaire，DEQ)。利用效用程序计算遗传连锁分析的Hardy-
Weinberg平衡。采用Pearson卡方检验并计算优势比O fi值，使用重复测量卡方检验法分析个体酒精
主观反应的变化趋势。结果rs671等位基因位点A与酒依赖的风险相关（X2=23. 97,P<0. 01,0/?=
7. 11,95%C/=2. 93~ 17.30) ,rsl229984位点单核苷酸多态生以显性遗传模型“T/T-C/T”为最佳拟合
模型（P<0.01,0/J=0. 16,95%C/=0.08~0_32)，是酒依赖的保护性因素。酒依赖患者IS1229984位点
基因型T T者较C C和C T者的个体最大饮酒量（f=4. 86,P=0. 01)、每周饮酒量（F=4. 51 ,P=0. 01)更
低,nsl799971位点基因型G G与G A者的个体最大饮酒量（F=20. 28,P<0. 01)、周饮酒量（12.46,
P<0. 01)均大于A A型者。rsl799971位点基因型A A者较G G及G A者表现出更低的兴奋作用（F=
7.99,P=0. 01)、更高的镇静作用（F=57. 04，P<0. 01)及更低的“喜欢”（13.38_,P<0. 01)和“还想要
一些”（f=26. 37,P<0. 01)效应。结论酒精代谢酶rs671、rsl229984基因多态性与个体饮酒行为、饮
酒量关系密切，rsl799971既与个体饮酒行为有关，又与饮酒后主观反应关系有关。
【关键词】酒依赖；酒精反应；饮酒行为；乙醛脱氢酶-1B；乙醛脱氢酶2; 阿片受体
基因1；强啡肽原基因
基金项目：国家自然科学基金项目（81660231)
DOI：10.3760/cma.j371468-20201117-01871
The association of gene polymorphism related with alcohol metabolism with the risk of alcohol de-
pendence and subjective response to alcohol
Luo Xiao1 ,Zhao Zhiqiang2, Zhang Hong3 ,Xu Bin1 ,Li Xiudi3 ,Hu Hongxing1
1 Department of Psychiatry，the First Affiliated Hospital，Xinjiang Medical University，Urumqi ,830054，
China；2 Department of Alcohol Dependence, The Forth People Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region,
Urumqi, 830000, China；3Xinjiang Medical University, Urumqi, 830017, China
Corresponding author ： Hu Hongxing, Email ： huhongxing71 @ 163. com
【Abstract】Objective To explore the relationship between rs671 ( ALDH2 ), rs 1229984
(ADH1B),RS141973904 ( ADH1C) , RS1799971 ( 0PRM1) ,rs 1997794 (PDYN) polymorphism and indi­
vidual's alcohol subjective response and drinking behavior. Methods From Januan7to December 2018,pa­
tients with alcohol dependence who were hospitalized in the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical Uni­
versity and Xinjiang mental health center and met the DSM-IV were selected (alcohol dependence group,n =
100). Alcohol dependence patients and normal healthy subjects (control group, n= 100) completed general
demographic questionnaire, including drinking behavior such as the frequency of drinking each week and the
maximum alcohol consumption at one drink, and informed consent, then were extracted of venous blood for
DNA test. After that, alcoholics completed the alcohol challenge test. Biphasic alcohol effect scale ( BAES)
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and drug effect questionnaire ( DEQ) were completed before drinking and after drinking 30,60,120,180 mi­
nutes respectively. Hardy-Weinberg equilibrium for genetic linkage analysis was calculated by utility pro­
gram. Pearson Chi-square test was used to analyze the odds ratio (OR) value, and the chi-square test of re­
peated measured variables were used to analyze the variation trend of individual subjective response to alco-
hol after drinking. Results rs671 allele A was associated with alcohol dependence risk ( X2 = 23. 97, P<
0.01,0/?= 7. ll,95%C/=2. 93 ~ 17. 30), and for rsl229984 polymorphism the dominant genetic model
"T/T-C/T" was taken as the best fitting model (P<0. 01, 〇/?=0. 16,95%C/=0. 08-0. 32) , which was a
protective factor for alcohol dependence. Alcoholics with TT genotype in rs 1229984 had lower maximum alco­
hol consumption ( F=4. 86,P=0. 01) and weekly alcohol consumption ( F=4. 51 ,F=0. 01) than those with
CC and CT genotype. The maximum alcohol consumption (^=20. 28,P<0. 01) and weekly alcohol consump­
tion (F= 12. 46,P<0. 01) of individuals with GG and GA genotype in rsl799971 were higher than those with
AA genotype. The AA genotype of rs 1799971 showed lower stimulative effect ( F= 7. 99,P= 0. 01) ,higher
sedative effect ( F=51.04, P<0.01 ) , and lower " like" ( F=13. 38, P<0.01 ) and " more" effect ( F =
26. 37,P<0. 01) than that with GG and GA genotype. Conclusion rs671 and rs 1229984 are more closely
related to individual drinking behavior and volume of alcohol consumption, rs 1799971 is not only related to
individual drinking behavior,but also has a more closed relationship with subjective response to alcohol.
【Key words】Alcohol dependence; Alcohol effect；Drinking behavior；Alcohol dehydrogenase
IB；Acetaldehyde dehydrogenase 2；Mu-opioid receptor gene 1；Prodynorphin
Fund program ： National Natural Science Foundation of China( 81660231)
DOI：10. 3760/cma. j. cn371468-20201117-01871
酒依赖是一种慢性复发性疾病，以患者对饮酒 失去控制力，决策能力受损、病理性强制性觅酒，以牺牲健康的行为方式为代价，即使造成严重的生活 后果仍然保持强制性有害饮酒行为模式为特征，给 个人、家庭及社会带来巨大的疾病负担[w]。2016 年全球因洒精使用造成99. 2万残疾调整生命年(disability-adjusted life years，DALYs)的损失，占总 DALYs的4.2%，占所有物质使用造成的DALYs的3/4[3]。酒精使用障碍是复杂遗传性状的精神障碍，其表型变异主要受两个因素的影响：环境和基 因。其中遗传因素起到大约50%的作用[4]。由于 酒精在大脑中没有特异性的受体，同时酒依赖的表 型存在很大的异质性，使得对酒依赖的候选基因的 研究较为困难，很多研究结果差异很大。遗传内表 型可能是研究复杂遗传性状疾病的遗传与环境因素 相互作用机制的一个很好的桥梁[5]。大量的研究 已经证实，个体在饮酒后的急性酒精主观反应的性 质和程度可能是影响酒精使用障碍形成的重要的遗 传内表型[67]。酒依赖风险的大型GAWS研究结果 证实，酒精代谢酶基因ADH1B和ALDH2 * 2仍然 是对酒依赖发病贡献作用最大的两个基因[8]。酒 精能触发脑内阿片肽释放，内源性阿片肽和阿片肽 受体既参与酒精的急性作用，也参与酒依赖的形成[9@。本研究对酒依赖者及对照者酒精代谢酶与 药效酶进行基因多态性的对比分析，并观察与个体 饮酒行为及酒精主观反应之间的关系，旨在寻与 酒依赖发病机制潜在相关的线索。
对象与方法
一、 对象
病例组：100例汉族男性酒依赖患者，来自2018 年1〜12月在新疆医科大学一附院及新疆精神卫生 中心住院的酒依赖患者，年龄18 ~ 65岁。入组标 准：酒精依赖筛查问卷（alcohol use disorders identifi-cation test,AUDIT) >8 分者[13]，再以 DSM-IV临床定 式访谈问卷SCID(structured clinical interview for DSM-IV)进行诊断，符合酒依赖的诊断标准的患者。由2名副主任医师以上职称的医生进行诊断。无严 重的肝肾功能异常或心脑血管疾病；排除标准：其他 精神活性物质依赖者（尼古丁除外）；存在其他严重 精神疾病如精神分裂症，排除精神疾病家族遗传史 等。
对照组：100例健康男性，年龄18〜65岁，不饮 酒或极少饮酒（每月饮酒次，每次饮酒量不到一 个标准杯），无严重的肝肾功能异常或心脑血管疾 病。酒依赖者与对照组之间的年龄差异无统计学意 义（i=0. 23，P=0. 87)。两组间性别均衡可比a实 验前所有受试者提供书面知情同意书，该研究项目 也获得新疆医科大学第一附属医院伦理委员会批准 (批准文号:20160218-26)。
二、 方法
1.酒精挑战试验及酒精主观反应的测试：告知 受试者并签署知情同意书后，所有酒依赖者接受酒 精挑战试验。按照个人体质量计算各自所需饮用的 酒饮料（相当于纯酒精〇.8 g/kg，约4~5个标准杯,
酒精含量为16%，个人饮用量（ml )=体质量（kg ) x  6.424)。试验时每位受试者在饮前、饮后30、60、 120、180 min 时分别进行双相酒精反应问卷⑴沖心
sic  alcohol  effect  scale ，BAES )及药物效应问卷（drug  effect  questionnaire ，DEQ )的测试。（1) BAES : M artin  等[M i 于1993年设计了此问卷。由14个条目组成， 每个条目为一个表示情绪状态的形容词，按照“〇” 至“10”分共11级的评分方法评定，分为兴奋量表 和镇静量表两个分量表。受试者根据自己饮酒后当 时的感受进行评分。BAES 量表评估个体饮酒后两 阶段（血液酒精浓度上升支及下降支）的情绪状态， 具有良好的信度和效度1”1。量表的中文版本通过 精神医学专业人员正译和反译，经过信效度检验，在 中国受试人中均获得良好的信度和效度M647]。 (2) DEQ ：是最常用于评估个体对药物效应的主观 反应的问卷之一，具有良好的信、效度，主要评估个 体主观感觉的两个关键方面：物质效应的强度和期 望度[_;。DEQ 问卷以100 mm 长度的视觉模拟量 表进行评估，由“感觉”、“兴奋”、“喜欢”、“还想要 一些”四个条目组成，个体根据自己的感受在线段 上某处做垂直的标记即可。其中测试药物正性效应 (犒赏效应）的条目由“喜欢”和“还想要一些”组成，测 试药物的一般效应由“感觉”和“兴奋”项目组成。
2. DNA 提取及基因多态性位点检测：所有受试 者采肘静脉血5 ml ，保存于-70尤冰箱。DNA 提取 后，用竞争性等位基因特异性PCR 反应体系及程序 进行DNA 的扩增，后将样本置于荧光定量PCR 仪
(A B I  Q 6)中检测X 及Y 荧光信号，检测程序为反应 温度30 t ，时间为1 min ，收集荧光信号，仪器根据 每个样本检测的荧光信号值自动分型，得出目标基
因分型多态性位点结果。选取rs 671(ALDH 2)、
rsl 229984 ( ADH 1B  ), rsl 41973904 ( ADH 1C  ), rsl 799971 ( OP 丨1)、rsl 997794( PDYN )等位点进行 基因多态性检测。rs 671基因位点检测中病例组与 对照组各有1例未检测到位点;rsl 41973904基因位 点检测中病例组与对照组各有1例未检测到位点；
rs 1799971基因位点检测中病例组均检测到，为100 例，对照组有I 例未检测到；rsl 997794基因位点检 测屮病例组与对照组各有1例未检测到位点； rsl  229984基因位点检测中，病例组100例均检测 到，对照组1 〇例未检测到基因位点。
3.
统计学处理：等位基因、基因型和酒依赖之间
的相关性采用Pearson 卡方检验的方法分析，并计
算优势比值。利用效用程序计算遗传连锁分析
的 Hardy-Weinberg  平衡（HW E  )。偏离
Hardy -Weinberg 平衡的基因型，使用SNPSTATS 软
件计算（http ://bioinfo . iconcologia . net /index . php ? module  = Snpstats  ) SNP 的基因型与单倍型的关联性， 采用共显性、显性、隐性、超显性、多基因累加5种遗 传模型进行统计分析。不同基因型SNP 位点与饮 酒行为（如最大饮酒量、每周饮酒量）之间的关系采 用单因素方差分析（AN 0VA  )。rsl 79997l 、
rsl 997794不同等位基因型饮洒后BAES 、DEQ 效应 的比较采取重复测量方差分析。以P <〇. 〇5为差异 有统计学意义。
结
果
一
、
酒依赖组与对照组基因Hardy -Weinberg 平
衡检验
rs 671、rs  141973904、rs  1799971、rs  1997794 基因
SNP 位点基因型分布均符合Hardy-Weinberg 平衡， 而rs1229984基因SN P 位点基因型分布不符合
Hardy-Weinberg 平衡，因而采用SNPSTATS 软件计 算rs1229984 SNP 的基因型与单倍型的关联性。
二、 rs 671、rsl 419739m 、rsl 799971、rel 997794 基因多 态性位点在酒依赖组及对照组中的分布及优势比结果显示，仅re 671 SNP 等位基因位点A 与酒 依赖的风险相关（X 2 = 23. 97，P <0. 01，6>/?=7. 11， 95% C / = 2. 928 ~ 17. 30 )；而其余三个基因
rs  141973904(X 2 = 1. 12,P =0. 29) ,rs  1799971 ( X 2 =0. 85，P = 0. 36)、rs  1997794(X 2 = 0• 34, P = 0• 56)等位 基因位点均未显示出与酒依赖风险的相关性。见表
1〇
rsl 229984等位基因多态性在共显性遗传模式
下“C /T ”、“T /T ”（〇/?=0. 17,95%C / = 0. 08~0. 37, P <0. 01)；显性遗传模式下“C /T -T /T ”（ 0尺=0•
16, 95%C / = 0. 08~0. 32,P <0. 01)；隐性遗传模式下 llT /T "(0/?=0. 34,95%C / = 0. 16~0. 73,P <0. 01)； 在超显性遗传模式下“ C /T ”（ Ofi  = 0. 36,95% C / =0. 18~0. 70，P <0. 01)；多基因累加模式下（0R  =0.36,95%(：/二0.23~0.55，户<0.01)与降低酒依赖 的发病风险有关。rsl 229984基因“T /T -C /T ”型为 酒依赖的保护因素。见表2。
5个基因SNP 等位基因型与个体饮酒行为之间 的关系。结果显示酒依赖患者rsl 229984等位基因 TT 型者较CC 和CT 型的个体的最大饮酒量（F  = 4.86，户=0.01)、每周饮酒量（尸=4.51，户=0.01)更
低，rsl799971 SNP等位基因型中，GG型与GA型的 个体最大饮酒量（F= 20. 28, P<0. 01)、周饮酒量 (F=12.46，P<0. 01)均大于A A型者。酒依赖者 rsl799971(OPRMl)不同等位基因型者在饮酒后不 同时间点的BAES与DEQ指标的重复测量方差分 析显示，rsl799971不同基因型者（GG、GA及AA 型）BAES 的兴奋作用[/3(S£) =-8. 13 (0.41)，P< 0.01]及镇静作用[/8(S£) = -6. 19(0. 63),P< 0.01]在饮酒后1h内逐渐上升，之后逐渐下降。组 间rsl799971x时间交互作用结果显示，A A型者较 GG及GA型者表现出更低的兴奋作用[y3(S£) =5.80(0.58)，P<0. 01]及更高的镇静作用[/?(S£) = -6. 19(0_95),P<0.01]a 见表 3、表 4。
酒依赖者rsl997794(PDYN)不同等位基因型在饮酒后不同时间点的BAES及DEQ效应的重复测量方差分析显示，r S1997794基因CC型及CT型者饮酒后兴奋作用、镇静作用、喜欢及“还想要一些”效应均随时
间表现出先升高后降低的趋势，但两个基因型组间兴奋、镇静、喜欢及“还想要一些”效应之间的差异无统计学意义[兴奋作用:/3(S£) = 0.25( 1.83)，P=0_ 89；镇静作用：j8(S£)= 2. 20 (2.57)，P=0. 39；喜欢：)3(S£)= -3. 86(5. 75)，
表I酒依赖组与对照组多态性位点不同等位基因的分布及优势比[频数（频率）]
基因位点等位基因酒依赖组对照组x2值p值o/f值〇/?值的95%C/ rs671( ALDH2)A192(0.97)162(0.82)23.97 0.007,.11  2. 93-17.30
G6(0.03)36(0. 18)1
rsl41973904( ADH1C)C183(0. 98)195(0. 99)  1.12 0.290.310.04-3.03
基因多态性T3(0. 02)1(0.01)1
rsl799971(O PRM l)A138(0. 69)128(0. 65)0. 85 0. 36  1.220. 81 ~1.85
G62(0.31)70(0.35)1
rs 1997794 ( PDYN)C193(0.98)191(0.97)0.34 0.56  1.420.44-4.54
T5(0.03)7(0.04)1
表2多种遗传模式下r s l229984位点多态性与酒依赖风险的相关性[例（％)]
模式基因型对照组
(n =90)
酒依赖组
(n= 100)
0尺值（95%C/ )續AIC BIC
共显性C/C20 (22.2)61 (61.0)1<0.01216.3229.2 C/T40 ( 44.4)22 (22.0)()•17 (0.08〜0.37)
T/T30 (33.3)17 (17.0)0. 15 (0.06-0.35)
显性C/C20 (22.2)61 (61.0)1<0.01214.4224. 1 C/T-T/T70 (77.8)39 (39.0)0• 16 (0_08〜0_32)
隐性C/C-C/T60 (66.7)83 (83.0)1<0.01236. 1245.9 T/T30 (33.3)17 (17.0)0. 34(0. 16-0. 73)
超显性C/C-T/T50 (55.6)78 (78.0)1<0.01234.9244.7 C/T40 ( 44.4)22 (22.0)0.36(0. 18-0.70)
多基因累加---0.36(0.23〜0.55)<0.01219. 7229.4表3 5个基因位点不同基因型与饮酒行为变量之间的关系（ml,i b)
基因位点基因型（例）最大饮酒量厂值P值周饮酒量尸值值rs671( ALDH2)A A(93)17.89±5.57  2.440.09112. 88±40.430. 580.56
G A(6)19. 17±5.85123.33±49.97
rsl229984( ADH1B)CC(61)16. 31±6. 17  4.860.01101.79±45. 14  4.510.01 CT(22)17. 27±6. 02102. 64±35. 70
TT( 17)11.91±3. 1369.94±21.39
rsl41973904( ADH1C)CC(98)15.68±5.92--96. 27±41.66--
rsl799971(O PRM l)GG( 10)17. 80±2.4920.280.00119. 30±15.3312.460.00
G A(42)21.57±4. 31133.86±32. 78
A A(48)15. 10±5.5195. 27±42. 52
rs 1997794 ( PD YN)CC(94)17. 88±5.72  2.540. 11112.03±40. 92  4.020. 05
C T(5)22. 00±2. 74149.00±15. 17
注：rsl4l973904位点T C基因型只有I 例
P=0.50；还想要一些:)3(S£)=-14. 12(6.96)，P= 0.05]^ 见表 5。
表4 rs 1799971等位基因型BAES、DEQ
重复测量方差分析
酒精主观反应办值SE P值
兴奋作用
时间-8. 130.410.00
rsl799971x 时间  5.800.580.00
镇静作用
时间-6. 190. 630.00
rel799971x 时间-6. 190. 950.00
喜欢
时间-10.21  1.330. 00
rs 179997 l x时间7.52  2.360.00
还想要一些
时间-11.93  1.270.00
rsl799971x 时间13.66  2.650.00
表5 rsl997794等位基因型BAES、DEQ
重复测量方差分析
酒精主观反应办值SE p值
兴奋作用
时间-7.670. 880.00
rsl997794x 时间0.25  1.830. 89
镇静作用
时间-6.00  1.270.00
rsl997794x 时间  2.20  2.570. 39
喜欢
时间-12.42  2.450.00
0. 50
rsl997794x 时间-3.86  5.75
还想要一些
时间-13.74  2.350.00
rsl997794x 时间-14. 12  6.960.05
讨 论
近十几年来有关酒依赖风险位点识别的重大进 展很大程度上归功于全基因组关联研究（GWAS)的 方法。与酒精使用障碍风险相关的基因变异大约至 少上百个，它们通过不同的路径产生作用，并与环境 因素相互作用[M]。最大的一项G W A S研究结果表 明，除影响酒精代谢酶的基因外，与大脑的动机和奖 励通路相关的基因也与酒依赖相关[21，酒精代谢酶 基因ADH1B和ALDH2 * 2仍然是对酒依赖贡献最 大的两个基因，其他的基因作用相对较小，多基因微 小效应共同作用最终导致了酒依赖的发生[22]。本 研究对3个酒精代谢酶基因rs671 (ALDH2)、rsl229984( ADH1B)、rsl41973904( ADH1C)进行分 析，结果显示rs671基因A位点、rsl229984基因T 位点与酒依赖的风险相关。本研究中rs671等位基因A是酒依赖的危险因素，但在等位基因位点的构 成比中，酒依赖者及对照组中A位点分别占97%和 82%，因而造成在等位基因位点的优势比中A占优 势（0R>1)，但离体动物实验结果表明rs671 SNP基 因多态性AA型编码Lys504，导致ALDH2 * 2基因 编码的酶活性很低，显著低于ALDH2 * 1和AL-DH1B、ALDH1A基因编码的酶，是酒依赖的保护性 因素[22]。因此结合动物实验的结果，rs671基因A 位点仍然是酒依赖的风险
因素。体外动物实验计算 机模型研究结果显示，ADH1B * 2同型二聚体氧化 酒精的速度是ADH1B * 1的11倍[23]。本研究中 rs1229984等位基因多态性SNPSTATS软件计算的 结果显示，T位点是酒依赖的保护性因素。同时，在 与个体饮酒行为关系的分析中，尽管rS671等位基 因型AA者最大饮酒量、周饮酒量均低于GG或G A 型者，但差异无统计学意义，而rsl229984等位基因 型TT者（ADH1B *2)较CC或CT者最大饮酒量、周饮酒量更低，结合等位基因位点与酒依赖的风险 关系，ALDH2*2及ADH1B *2是酒依赖的保护性 因素。
在药效动力学方面，有许多神经递质系统影响 个体对酒精的主观反应。饮酒后产生的欣快作用导 致个体更多的饮酒行为。P阿片类受体（OPRM1) 基因参与了犒赏的学习过程、饮酒所致的更高的主 观强化作用、对应激反应和纳洛酮的反应性更 高[24]。研究显示rsl7799971 A118G S N P中G等位 基因携带者比A等位基因纯合子表现出更高的酒 精主观强化效应["3]。本研究结果也显示rsl7799971等位基因型GG与GA型者较AA型者 表现出饮酒后更高的兴奋作用、更低的镇静作用以 及更高的“喜欢”和“还想要一些”的效应，同时与个 体的饮酒行为也表现出关联，如更高的最大饮酒量、周饮酒量。
有研究表明强啡肽原（prodynorphin，PDYN)与 Kappa阿片受体（0PRK1)基因的多态性与酒依赖 有关，阻断K0R可以减少酒依赖动物的酒精自我给 药行为，但不影响非依赖动物U W7]。Karpyak等[28]的研究证实，PDYN基因的单体型rs2281285和rs1997794 SNPs与酒依赖和负性渴求显著相关。但 在本研究中，PDYN不同等位基因型未表现出与个 体饮酒行为如最大饮酒_量等存在相关性，也未显示 与个体
饮酒后的主观效应存在相关性。
综上所述，无论在酒依赖组还是对照组中，