GnRH—a在IVF垂体降调节中的应用
【摘要】 1984年，促性腺激素释放激素激动剂（gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRH-a） 首次应用于体外受精-胚胎移植 （in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）垂体降调节并且取得成功后，GnRH-a已被广泛应用于体外受精（IVF）垂体降调节中。GnRH-a有长效制剂（3.75 mg）和短效制剂（0.1 mg）两种剂型，均可用于垂体降调节，两者临床效果无显著差异。由GnRH-a的不同用法而衍生出的长方案、短方案及超长方案、超短方案已被绝大多数IVF中心应用于控制性超排卵（controlled ovarian hyper-stimulation，COH）中。但对不同的患者如何采取不同的方案以取得满意的效果又可减少患者的经济负担，一直是学者们关心和研究的热点。
【关键词】 促性腺激素释放激素激动剂；垂体降调节；个体化
1978年世界第一例试管婴儿在英国诞生，体外受精-胚胎移植术已让广大的不孕不育患者看见了曙光。 1984年Porter等[1]应用GnRH-a于IVF的COH垂体降调节取得成功。经过数十年的发展，IVF-ET已成为一项较为成熟的助孕技术，由GnRH-a的不同用法而衍生出的长方案、短方案及超长方案、超短方案已广泛应用于COH中。Gramer等[2]报道，长方案所刺激发育的卵泡
数多，卵母细胞回收数高，总结对比同时期长方案每个阶段的成功率均高于短方案，也有报道长短方案的胚胎情况及妊娠率均无差异[3]。
促性腺激素释放激素类似物在天然GnRH十肽基础上的第6、10位以不同的氨基酸、酰胺取代原来氨基酸的结构，使其在体内不易被肽链内切酶裂解，因而稳定性大大增强，半衰期延长，且与GnRH受体的亲和力也大为增强，从而使GnRH激动剂的生物学效应增加50～200倍。GnRH-a在使用初期与垂体细胞的受体结合后会促使其分泌卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH），引起用药初期的激发作用（flare up effect），而在用药5～7 d后FSH和LH开始下降，14 d内降低到基础值以下，呈药物去垂体状态，继发的效果是卵巢内卵泡停止生长和发育。体内雌激素处于低于卵泡早期甚至达绝经期水平，从而达到降调节的作用[4]。
GnRH-a有长效制剂（3.75 mg/支）和短效制剂（0.1 mg/支）两种剂型，有研究表明，长效GnRH-a标准剂量为3.75 mg，注射一支可在4周内使血药浓度维持在0.23 μg/L左右，垂体呈完全去势状态，注射40～45 d可完全吸收，垂体恢复功能[5]。长效GnRH-a的优点是应用方便，降低卵泡期LH水平，提高卵子质量，可接受性和患者依从性强，提高工作计划性，而且有研究表明，GnRH-a的应用可改善子宫内膜异位症（EMs）患者的生殖内环境，Majatovic
等[6-8]也报道了GnRH-a预3～6个月可能会改善EMs患者IVF-ET的妊娠结局。但也有报道GnRH-a导致IVF周期中卵巢反应性降低。一般认为垂体降调节后的LH水平在0.5～2.5U/L之间对普通反应的患者可以获得正常的卵巢反应，LH下降影响雌激素的分泌从而间接影响了内膜容受性而影响种植，因而长期低LH水平降低妊娠率[9，10]。另也有报道[11]长效GnRH-a的应用对卵巢的过度抑制，造成Gn用量的增加，使用时间延长，患者的经济负担相应增加。
短效GnRH-a制剂在临床中应用灵活，根据患者的具体情况选择用药剂量，但每天打针给患者带来更多的痛苦和不便。Meta分析显示，使用长效或短效GnRH-a对临床结果无显著影响[12]。
垂体降调后，GnRH-a与促性腺激素（Gn） 联合进行COH时可改善卵母细胞质量，使卵泡发育同步化。募集到更多成熟卵泡，有效防止过早的黄体生成素（LH）峰，周期取消率从15%～20%下降到2%[13]。在法国90%以上IVF-ET周期中使用GnRH-a，其中长方案最为常用[14]，长方案已作为一种经典方案被大家熟知和认可。但如何针对不同的患者选择一种安全、合适、易于操控的COH方案一直是学者们关心和研究的热点。
根据GnRH-a降调节特点，长方案一般均需应用GnRH-a后14 d才能达到降调节标准开始启动Gn[15]。GnRH-a降调节可起始于卵泡期，也可起始于黄体期，两种用药方法皆可以使垂体降调节，抑制内源性的LH峰[16]。有学者认为黄体期降调节将GnRH-a的急剧释放作用限制在了黄体期，避免对窦卵泡的激发作用，对月经周期正常的妇女研究表明此方案对E2的抑制更迅速而持久[17]；而卵泡期降调节由于GnRH-a对窦卵泡的激发作用，会出现一个显著的 E2升高。Ma等[18]研究发现，子宫内膜种植窗期在低雌激素水平时开放时间延长，而高雌激素水平种植窗期则显著缩短，认为雌激素是影响种植窗期子宫内膜容受性的关键性因素。 Gelety等[19]对月经周期正常妇女分别在黄体期和早卵泡期给予GnRH-a5 d，发现后者血清中雄激素的含量高于前者，原则上这会对卵子的质量产生影响。此外也有IVF中心报告两种方案的妊娠率并无显著差异[20]。Yim等[21]随机对照研究全量和半量GnRH-a降调节，发现半量GnRH-a可降低抑制程度，改善卵巢的反应性，获得较多的卵子及类似的妊娠结局。另有1.25 mg长效GnRH-a用于垂体降调节取得较好效果的报道[22]。尽管Yaman等研究结果提示垂体降调节标准为血E2＜40pgml（146pmol /L），内膜厚度5.8 mm的敏感性为91.2%，特异性为33.3%[23]。经典的降调节标准是Gn启动前血清E2≤183.5pmol/L（50pg/m1），LH＜5U/L，阴道B超检测卵泡直径5～10 mm或子宫内膜厚度≤5 mm[11]；然而由于检测方法及
判定标准的不同，目前各中心衡量垂体降调节的标准尚难统一。合适的降调节方案在于使用最佳剂量的GnRH-a，既能防止取卵前出现内源性LH峰，又不至于因垂体过度抑制引发卵巢反应不良和黄体功能不全，还能减少药物不良反应和医疗费用[15]。
总之， 如何灵活的选择GnRH-a的使用剂量、时间、Gn启动时间，怎样为不同的不孕不育患者提供更好的COH方案，尽可能的提高临床妊娠率，减少患者的痛苦及经济负担仍将是广大学者关心和研究的热点。
参 考 文 献
[1] Porter RN， Smith W， Graft IL， et al.Induction of ovulation for in vitro fertilization using buserelin and gonadotrophins，1984， 2（8414）： 1284-1285.
[2] Cramer DW， Powers DR， Oskowitz SP， et al.Gonadotropin releasing hormone agonist use in assisted reproduction cycles：the influence of long and short regimens on pregnancy rates. Fertil Sertil，1999，72（1）：83-88.
[3] Hazout A， de Ziegler D， Cornel C， et al.Comparison of short 7 day and prolonged tr
eatment with gonadotropin releasing hormone agonist desensitization for controlled ovarian hyperstimula-tion. Fertil Sertil， 1993，59（3）：596-600.
[4] 庄广伦.现代辅助生育技术.北京：人民卫生出版社，2005：111-112.
[5] Yim SF， Lok IH， Cheng LP， et al. Dose finding study for the use of long acting gonadotrophin releasing hormone analoges prior to ovarian stimulation for IVF. Hum Reprod，2001，16（3）：492-494.programme用法
[6] Lessey BA. Medical management of endometriosis and infertility. Fertil Steril，2000，73：1089-1098.
[7] Mijatovic V， Florijn E， Halim N， et al. Adenomyosis has no adverse effects on IVF/ICSI outcomes in women with endometriosis treated with long-term pituitary down-regulation before IVF/ICSI. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2010，151（1）：62-65.
[8] Mohamed AM， Chouliaras S， Jones CJ， et al. Live birth rate in fresh and frozen embryo transfer cycles in women with endometriosis. Eur J Obstet Gyneeol Reprod Biol，2
011，156（2）：177-180.
[9] Alviggic， Clarizia R， MollA， et al. Outlook：who needs LH in ovarian stimulation？ Reprod Biomed online，2006，12（5）：599-607.
[10] Bjercke S， Fedorcsak P， Abyholm T， et al. IVF/ICSI outcome and serum LH concentration on day 1 of ovarian stimulation with recombinant FSH under pituitary suppression. Hum Reprod，2005，20（9）：2441-2447.
[11] Albuquerque LE， Saconato H， Maciel MC. Depot versus daily administration of gonadotrophin releasing hormone agonist protocols for pituitary desensitization in assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev，2005，1（1）：CD002808.
[12] Albuquerque LE， Saconato H， Maciel MC， et al. Depot versus Daily administration of GnRH agonist protocols for pituitary， desen-sitization in assisted reproduction cycles： a Cochrane Review. Hum Reprod，2003， 18（10）：2008-2017.[13] van Voorhis BJ. Clinical practice. In vitro fertilization. N Engl J Med，2007，35（6）：379-386.
[14] Bachelot A， Pouly JL，Devecchi A， et al.Contracept Fertil Sex， 1998，26（3）：463-465.
[15] 孙海翔.长方案中有关垂体降调节问题的讨论.生殖医学杂志，2008，17（6）：407.
[16] Harrison RF， Drudy L，Kinsella CB， et al. A randomized prospec-tive study of early follicular or midluteal initiation of long protocol gonadotrophin-releasing hormone in an in vitro fertilization program. Fertil Steril， 1996，66（4）：582-586.