miRNA与不同癌症关系的研究进展
标签：miRNA；癌症；诊断；；预后
微小RNA(miRNA)为一类在动植物中广泛存在的非编码蛋白质，由21～25个核苷酸构成，其表达具有组织特异性和时序特异性。目前研究表明，miRNA参与了生命过程中一系列的重要过程，与癌症的发生、诊断、和预后密切相关［1］。
1 miRNA与消化系统癌症的关系
对于miRNA作为癌基因或抑癌基因的发现提高了对消化系统癌症的认识，检测消化系统癌症组织中特定miRNA是否突变，不仅有利于了解肿瘤发生发展的机制，还为消化系统癌症的诊断、和预后提供有力工具。在人类胰腺癌及B细胞肿瘤中发现了另一种与c-myc有协同作用的miRNA(miR-155/BIC)的过表达［2］。Volinia等［3］用芯片分析了结肠癌、胃癌、前列腺癌、胰管癌等的miRNA表达谱发现，miR-21均显著过表达，提示其在肿瘤形成过程中起广泛的致癌作用。miRNA let-7家族是典型的有抑癌基因作用的分子在结肠癌等肿瘤的研究中发现，let-7负调控原癌基因Ras/let-60的表达［4］。有学者发现，在结肠癌组织中，miR-14
3和miR-145的表达明显下调。Zhang等［5］发现胃癌患者组织与正常组织相比，miR 1et-7a表达明显下调，说明其可能在胃癌的发展过程中起重要的作用。
2 miRNA与血液系统癌症的关系
生物信息学的发展和靶基因实验的确定有助于破译miRNA在调控正常血细胞分化以及相关血液系统肿瘤中的详细分子机制。目前研究表明，部分miRNA可影响造血细胞的定向分化，与白血病、淋巴瘤的发病有关。Calin［6］发现在B细胞慢性淋巴细胞白血病患者体内，miRNA-15a和miRNA-16-1的表达存在较高的缺失或下调。目前已有与急性髓细胞白血病(AML)、成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)等及临床结果有关的miRNA表达标签的报道［7］；此外，与白血病有关的几种miRNA也被阐明。
3 miRNA与生殖系统癌症的关系
一些miRNA在依赖性和非依赖性前列腺癌中有不同表达，而且有研究已经分析了miRNA在非依赖性前列腺癌中的功能角，揭示了miRNA在非依赖性前列腺癌发生和进展中的重要作用。miR-221和miR-222在肿瘤组织中表达上调，在依赖性和非依赖性前列腺癌细胞系中，
miR-221和miR-222的含量有明显差异［8］。有研究表明［9］卵巢癌细胞内miR-210持续兴奋，miR-210下调E2F3（细胞周期关键蛋白）表达的作用的减弱可使细胞在此转录因子的诱导下过度增殖并免于凋亡，形成卵巢癌发生的病理基础之一。Lui等［10］研究发现子宫颈癌患者与正常人有6种miRNAs表达具有显著差异，在子宫颈癌患者中，miR-143表达减弱，miR-21表达增强，可作为肿瘤标记物，证实了miRNA在子宫颈癌中差异表达具有诊断价值。近来陆续有研究报道一些miRNAs参与了人类乳腺癌癌形成、癌演进以及转移。Iorio等［11］使用微阵列分析了76例乳腺肿瘤和34例正常组织，发现人乳腺癌中明显上调的miRNAs有miR-21、miR-155；明显下调的有miR-10b、miR-125b、miR-145。
4 miRNA与头颈癌症的关系
目前，miRNA在头颈癌症中的研究主要涉及滤泡性甲状腺癌、甲状腺乳头状癌、口腔鳞状细胞癌、舌癌、口咽癌、喉癌和喉咽癌等，涉及近200种miRNA［12］。Pallante等［13］的研究发现，在甲状腺乳头状瘤中有3种miRNAs高表达，他们分别是miR-221、miR-222和miR-181。Hebert等［14］发现miRNA-98能调控头颈部鳞状细胞癌HMGA2(3-羟基-3 甲基戊二酸2)的表达，HMGA2能增强拓扑异构酶Ⅱ抑制剂(包括阿霉素和顺铂类)的敏感性。Tr
an等［15］的研究发现，在舌癌、口咽癌、喉癌、喉咽癌这4种细胞株中，31种miRNAs表达上调，23种miRNAs表达下调。这下调的23种miRNAs被看作存在有抑癌基因，抑癌基因通常通过抑制癌基因，或者通过促进细胞分化和凋亡基因而起作用。
5 miRNA与呼吸系统癌症的关系
miRNA在肿瘤组织中的特异性对呼吸系统癌症的诊断分型有重要作用。Mascaux等［16］分析了来源于荧光支气管镜下活检的60份组织，其中非吸烟正常组织、吸烟的正常荧光组织和低荧光组织、增生肥大组织、化生组织、轻度不典型增生组织、中度不典型增生组织、重度不典型增生组织、原位癌、浸润性鳞癌各6份，发现支气管肺癌发生的整个过程均伴随着miRNA表达谱的改变，而且miRNA在支气管肺癌形成的早期阶段就已参与其中，故miRNA可能成为肺癌早期检测的工具。另外，miRNA表达谱能非常有效地预测和区分低分化和高分化、原位癌和浸润癌之间的组织类型。Lebanony等［17］应用高通量微阵列法检测122例非小细胞肺癌患者miRNA表达，同时用qRT-PCR技术在20个非小细胞肺癌石蜡组织中的进行验证,证实has-miR-205是鳞癌的一个高度明确的标志物。另外Hayashita等［18］现miR-17-92族在5种小细胞肺癌株及5例小细胞肺癌标本中显著扩增及过度表达，有可能成为小细胞肺癌的诊断指标。
6 miRNA与其它癌症的关系
黑素瘤是皮肤癌中转移性最强的一种，在临床的晚期中具有相当强的耐药性，研究证实黑素瘤和卡波西式肉瘤的发病机制与miRNA有关［19］。2006年，在原代培养的黑素瘤细胞系中存在非正常高频拷贝miRNA［20］。
7 小结与展望
miRNA的发现无疑是对现有的真核生物基因表达调控的一个补充，尽管对miRNA的研究还处于初级阶段，但miRNA的作用目标靶和活性机制是许多研究人员的关注热点，由miRNA所介导的RNA干扰研究正迅速地从基础研究领域迈进临床应用领域。显然，RNA干扰为抑制致病基因的表达，进而抑制致病基因的功能提供了一个非常有效的方法，这种方法优于以往基因方面的任何一种方法。在不久的将来，随着对miRNA的深入研究，可将癌症的“锁定”在原癌基因、癌基因、肿瘤抑制因子等的表达调控上，从根本上肿瘤。
参 考 文 献
［1］ Hampton T.MicroRNAs linked to pancreatic cancer.JAMA，2007，297(9)：937.
［2］ Lee EJ，Gusev Y，Jiang J，et al.Expression profiling identifies microRNA signature in pancreatic cancer.Int J Cancer，2007，120(5)：1046-1054.
［3］ Volinia S，Calin GA，Liu CG，et al.A microRNA expression signature of human solid tumors defines cancer gene targets.Proc Natl Aead Sci USA，2006，103(7)：2257-2261.
［4］ Akao Y，Nakagawa Y，Naoe T.Let-7 microRNA functions as a potential growth suppressor in human colon cancer cells.Biol Pharm Bull，2006，29(5)：903-906.
［5］ Zhang HH，Wang XJ，Li GX，et al.Detection of let-7a microRNA by real-time PCR in gastric carcinoma.World J Gas-troenterol，2007，13(20)：2883-2888.
［6］ Calin GA，Dumitru CD，Shimizu M，et al.Frequent deletionsand down-regulation of micro-RNA genes m iR15 and miR16 at13q14 in chronic lymphocytic leukemia.Proc Natl Acad Sci USA，2002，99：15524-15529.
［7］ Hong-chun Luo，Zhen-zhen Zhang，Xia Zhang，et al.MicroRNA expression signa
ture in gastric cancer.Chin J Cancer Res，2009，21(1)：74-80.
［8］ Sun T，Wang Q，Balk S，et al.The role of microRNA-221 and mi-croRNA-222 in androgen-independent prostate cancer cell lines.Cancer Res，2009，69(8)：3356-3363.
［9］ Antonis G,Raphael S,Joel,et al.miR 21 links hypoxia with cell cycle regulation and is deleted in human epithelial ovartan cancer.Cancer Biol Ther，2008，7(2)：255-264.
［10］ Lui WO，Pourmand N，Patterson BK，et al.Patterns of known and novel small RNAs in human cervical cancer.Cancer Res，2007，67(13)：6031.
proliferation
［11］ Iofio M V，Ferraein M，Liu C G，et al.MicroRNA gene expression deregulation in human breast cancer.Cancer Res，2005，65(16)：7065-707O.
［12］ 吴剑，李龙江.miRNAs在头颈肿瘤中的研究进展.口腔颌面外科杂志,2008，18（3）206.
［13］ Pallante P，Visone R，Ferracin M,et al.MicroRNA deregulation in human thyroid papillary carcinolnas Ⅲ.Endocr Relat Cancer,2006，13(2)：497-508.